兒童重癥肺炎支原體肺炎的高危因素分析

荊小袁 陸 敏

急性下呼吸道感染是兒科的常見疾病，其中肺炎支原體肺炎（MPP）是最常見的兒童非典型肺炎，在住院的社區獲得性肺炎患兒中占1/3左右［1-2］。大多數 MPP患兒的臨床表現較輕，大環內酯類抗生素的治療效果較好，但近年來重癥MPP（SMPP）患兒的數量不斷增加，臨床表現為大量胸腔積液、急性呼吸窘迫綜合征、肺部纖維化、阻塞性細支氣管炎，以及肝、腦、腎、心血管等其他系統的嚴重表現，甚至危及患兒的生命［3-6］。本研究通過對MMP患兒臨床資料的分析，探討SMPP的高危因素，為SMPP的早期診斷和激素的早期應用提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2014年10月—2015年10月于上海市兒童醫院呼吸科住院的急性期MPP患兒321例。診斷標準［6-7］：單次肺炎支原體（MP）抗體滴度≥1∶160或2次血清MP抗體滴度的改變＞4倍。剔除標準：①有呼吸、消化、血液、中樞神經和心血管系統等基礎疾病；②有結核、哮喘、自身免疫性疾病、腫瘤或免疫缺陷；③有過敏史、近期使用過激素或免疫抑制劑；④臨床資料不完善。

1.2 SMPP的診斷標準［6，8-9］符合①和②～④中的至少1項：①MP咽拭子PCR檢測陽性，急性期血清抗體滴度≥1∶160，或雙份血清抗體滴度升高4倍或下降為原來的1/4；②符合小兒全身炎性反應綜合征或膿毒性休克的診斷標準；③需要創傷性機械通氣支持；④影像學檢查提示雙側多肺葉受累或合并中等至大量的胸腔積液和入院48 h內病變迅速擴大。

1.3 其他相關判斷標準的設定 ①高MP抗體滴度：MP抗體滴度≥1∶1 280。②高DNA拷貝：MP-DNA拷貝數≥106。③多種病原抗體陽性：在排除明確感染（病原體DNA/RNA檢測或細菌培養為陰性，且臨床無明確合并感染的依據，無需抗病毒等特異性治療）的前提下，有2種及以上的病原（主要包括巨細胞病毒、風疹病毒、單純皰疹病毒、乙型流行性感冒病毒、Epstein-Barr病毒和B19病毒）抗體陽性定義為多種病原抗體陽性，反之為陰性。④混合感染：將血液、痰液或咽拭子病原DNA/RNA檢測陽性或病原培養陽性的病例定義為存在明確的混合感染（不包括確診為多種病原抗體陽性的患兒）。⑤明顯的肺外表現和并發癥：將累及多個肺外系統或有嚴重的并發癥（如心包炎、腦炎、腎炎、自身免疫性溶血和血栓形成等）定義為陽性，反之為陰性。

1.4 分組 收集所有研究對象的臨床資料，按照上述標準分為重癥組（84例，26.17%）和非重癥組（237例，73.83%）。

1.5 統計學處理 應用SPSS 22.0統計學軟件。呈正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以頻數（n）和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。對單因素分析提示有統計學意義的指標進一步作多因素logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患兒一般臨床資料與炎性反應指標的比較 重癥組患兒的年齡顯著大于非重癥組，發熱時間顯著長于非重癥組，CRP、紅細胞沉降率（ESR）、乳酸脫氫酶（LDH）、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α水平均顯著高于非重癥組（P值均＜0.05）。兩組間的性別構成、白細胞計數，以及降鈣素原（PCT）、IL-1B和IL-12p70水平的差異均無統計學意義（P值均＞0.05）。見表1。

表1 兩組患兒的一般臨床資料和炎性反應指標的比較

2.2 MP抗體滴度、DNA拷貝數和多種病原抗體陽性與SMPP的關系 高 MP抗體滴度（χ2＝32.93，P＜0.01）、高 DNA 拷貝數（χ2＝11.42，P＝0.003）和多種病原抗體陽性（χ2＝23.601，P＜0.01）均與SMPP的發生相關。見表2。

表2 兩組患兒MP抗體滴度、DNA拷貝數和多種病原抗體陽性的情況［n（%）］

2.3 兩組患兒有無明顯的肺外表現和并發癥與有無混合感染的情況比較 兩組間有無明顯的肺外表現和并發癥的患者比例的差異具有統計學意義（χ2＝65.735，P＜0.01），而是否伴有混合感染的患者比例的差異無統計學意義（χ2＝0.494，P＝0.482），見表3。

2.4 多因素logistic回歸分析 將單因素分析有意義的變量，如年齡、發熱時間、CRP、ESR、LDH、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、MP抗體滴度、DNA 拷貝數、多種病原抗體陽性、明顯的肺外表現和并發癥進行賦值，經多因素logistic回歸分析，結果顯示，發熱時間、CRP、LDH、IL-8、高 MP抗體滴度、多種病原抗體陽性、明顯的肺外表現和并發癥是兒童SMPP的獨立危險因素（P值均＜0.05）。見表4。

表3 兩組患兒有無明顯的肺外表現和并發癥與有無混合感染的情況比較［n（%）］

表4 多因素logistic回歸分析結果

3 討 論

近年來，SMPP的發病率逐年升高，臨床發現SMPP患兒多伴有高熱不退、炎性反應指標明顯升高，甚至出現嚴重的并發癥［8-11］。本研究結果顯示，重癥組患兒較非重癥組的發熱時間更長，這可能與SMPP患兒體內存在強烈的免疫應答，以及MP感染的持續存在使內、外源性致熱原存在時間較長有關。與以往研究［11］結果相比，本研究中兩組患兒年齡的差異有統計學意義，但多因素分析并未發現年齡與兒童SMPP有關。

本研究結果顯示，重癥組患兒的CRP和LDH水平均顯著高于非重癥組，與以往的研究［8，10-11］結果一致。由此證明，CRP和LDH水平可以作為早期預測SMPP的較為敏感的指標，且其值越高，預測效果越好，是積極使用激素治療的重要依據。

MP感染宿主后，對呼吸道上皮細胞可產生強烈的黏附作用，進而引起一系列炎性細胞因子釋放增加，刺激機體的細胞免疫和體液免疫。免疫功能紊亂和相應組織自身抗體產生所導致的多系統損傷，可能是MPP患兒病情嚴重或反復的重要原因。外界病原菌入侵后可刺激機體免疫系統產生大量的特異性抗體，研究［12-13］發現，MP抗體陽性水平的高低與病情相關，病情越重，抗體水平越高；考慮這種現象可能與MP感染時機體的免疫功能亢進有關。本研究結果顯示，高MP抗體滴度（≥1∶1 280）與SMPP的發生相關，但本研究的SMPP患兒入院前大多病程較長，而行抗體檢測的時間相對較晚，這可能對MP抗體滴度的檢測結果產生一定的影響。

臨床上，在SMPP患兒中除經常發現MP抗體外，在排除明確感染的前提下，血清抗體檢查會出現多種病原（主要包括巨細胞病毒、風疹病毒、單純皰疹病毒、乙型流行性感冒病毒、Epstein-Barr病毒和B19病毒）的IgG、Ig M陽性，而這種現象在普通MPP患兒中相對少見。在MP感染的急性期，這些病原抗體呈陽性，但其血DNA檢查為陰性，且臨床上無相關病毒感染的特異性表現；此外，當患兒肺炎恢復后，即使未經抗病毒治療，該類抗體也會轉為陰性。本研究將有2種及以上的病原（主要包括巨細胞病毒、風疹病毒、單純皰疹病毒、乙型流行性感冒病毒、Epstein-Barr病毒和B19病毒）抗體陽性定義為多種病原抗體陽性，結果顯示，多種病原抗體陽性與SMPP的發生相關，且多因素logistic回歸分析結果顯示，多種病原抗體陽性是兒童SMPP的獨立危險因素。究其原因，可能與MP感染所引起的強烈免疫應答和免疫紊亂有關。

細胞免疫的紊亂表現為淋巴細胞受到刺激后產生的多種細胞因子分泌過量，從而對機體造成損害。本研究結果顯示，重癥組患兒的IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α水平均顯著高于非重癥組，與既往研究［14-15］結果相符；而兩組間的IL-1B和IL-12p70水平的差異均無統計學意義，這種細胞因子表達不一致證實了細胞因子調控網絡的復雜性和可調性，其機制有待進一步的研究探索。

MP表面存在一些與人體細胞某些成分相似的抗原，因此，機體針對MP所產生的特異性抗體可能與人體自身細胞表面的抗原結合、反應、沉積，從而引起組織器官的損傷；同時，MP刺激機體產生的多種SMPP炎性細胞因子亦有可能對自身器官產生損害。這一系列強烈的免疫反應最終導致肺部和肺外器官的損傷［6，9，16-17］。MP 感 染 主要與刺激機體產生強烈的免疫應答有關，而一般細菌或病毒感染則對機體的免疫功能有一定的抑制作用。本研究結果顯示，兩組間有無明顯的肺外表現和并發癥的患兒比例的差異具有統計學意義，而是否伴有混合感染的患兒比例的差異無統計學意義，與以上結論一致。

綜上所述，本研究發現發熱時間、CRP、LDH、IL-8、高MP抗體滴度、多種病原抗體陽性、明顯的肺外表現和并發癥是兒童SMPP的獨立危險因素，對于SMPP的早期識別有重要的臨床意義。在臨床工作中，對具有這些危險因素的患兒應密切關注，及時應用激素治療，以阻斷SMPP的病程，防止病情的進一步惡化。