常規雙重抗血小板治療對經皮冠狀動脈介入治療術后患者血小板功能的影響

施鴻毓 梁明亭 吳義林 駱 峰 曲新凱 陳 暉 方唯一 仇興標

維持合適的血小板功能是保證經皮冠狀動脈介入治療（PCI）預后良好至關重要的措施［1］，血小板功能抑制過度會導致出血事件增加，而抑制不足則會引起缺血事件增加。目前應用阿司匹林和氯吡格雷的雙重抗血小板治療（DAPT）仍是PCI術后的標準治療療法。然而，由于存在個體化差異，阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗導致的缺血事件仍是臨床常見問題；另一方面，抗血小板治療導致的出血事件也引起廣泛關注［2］。目前的證據大部分來自歐美國家，缺乏中國人自己的數據。既往研究［3］結果顯示，使用同樣劑量的DAPT，東亞人群缺血事件發生率明顯低于歐美人群，提示不同人種血小板對DAPT的應答情況可能存在差異。采用血小板功能檢測進行個體化監測，進而指導抗血小板藥物的選擇和劑量調整，有望進一步改善冠狀動脈性心臟病（以下簡稱冠心病）患者的預后。本研究旨在探索目前常規DAPT對中國人血小板功能的抑制情況及其影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均知情同意。于2014年1月1日—2015年12月31日在上海交通大學附屬胸科醫院行PCI的患者中篩選受試者。排除標準：發病2周內的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）；心源性休克；存在應用阿司匹林或氯吡格雷的禁忌證；凝血功能異常；血小板計數減少；活動性出血；嚴重肝、腎功能不全；中度以上貧血（血紅蛋白＜90 g/L）；無法或不愿提供知情同意書。

1.2 治療方法 PC按照常規臨床治療進行。所有患者均常規給予阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d。術前未服用或服用時間＜7 d者，術前常規給予負荷劑量阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg頓服。對于給予負荷劑量至手術的時間＜6 h者，氯吡格雷負荷劑量增加至600 mg。對于術前已經常規應用DAPT時間＞1周者，無需常規負荷。其余藥物治療由經治醫師決定。由術者根據術中血栓負荷和具體需要決定是否使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻滯劑。

1.3 血小板功能檢測 采用血栓彈力圖（TEG）檢測血小板功能。所有患者于PCI術后次日清晨經肘靜脈取血。接受糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑治療的患者血樣采集要在停藥18 h后進行。所有血樣采集后2 h內完成檢測。根據廠商的說明書，應用TEG-5000分析儀（美國Haemoscope公司）檢測花生四烯酸（AA）和二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集和ADP誘導的血栓最大強度（MA），分別計算AA和ADP誘導的血小板聚集抑制率（IPA）。1.4 抗血小板治療反應的分類和定義 AA誘導的IPA＞70%為阿司匹林反應過度，50%～70%為阿司匹林反應正常，＜50%為阿司匹林反應低下。ADP誘導的IPA＞50%為氯吡格雷反應過度，30%～50%為氯吡格雷反應正常，＜30%為氯吡格雷反應低下。

1.5 統計學處理 應用SPSS 12.0統計學軟件。呈正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析。計數資料以頻數（n）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。采用多因素logistic回歸分析阿司匹林反應低下和氯吡格雷反應低下的獨立危險因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 研究人群的一般情況 共541例患者入選研究，其中男性396例，占73.2%，平均年齡為（65.8±10.6）歲，平均血小板計數為（197.5±70.7）×109/L。541例患者中，169例（31.2%）吸煙，371例（68.6%）合并高血壓，162例（29.2%）合并糖尿病，307例（56.7%）合并高脂血癥，41例（7.6%）肌酐＞112μmol/L，62例（11.5%）心功能不全（左心室射血分數＜0.5），94例（17.4%）既往曾行PCI，3例（0.6%）既往曾行冠狀動脈旁路移植術（CABG），322例（59.5%）入院診斷為非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征，219例（40.5%）入院診斷為穩定型冠心病，113例（20.9%）CRP＞0.5μg/L。

2.2 研究人群的阿司匹林和氯吡格雷應答情況 在541例患者中，367例（67.8%）阿司匹林反應過度，84例（15.5%）阿司匹林反應正常，90例（16.6%）阿司匹林反應低下；415例（76.7%）氯吡格雷反應過度，86例（15.9%）氯吡格雷反應正常，40例（7.4%）氯吡格雷反應低下。6例（1.1%）阿司匹林和氯吡格雷均反應低下，而279例（51.6%）阿司匹林和氯吡格雷均反應過度。304例（56.2%）ADP誘導的MA值＜31 mm，145例（26.8%）ADP誘導的 MA值為31～47 mm，92例（17%）ADP誘導的 MA值＞47 mm。

2.3 不同氯吡格雷應答情況的臨床情況比較 3組氯吡格雷不同應答情況的一般情況見表1，其中氯吡格雷反應低下、反應正常和反應過度的患者中有糖尿病史者分別占47.5%、32.6%和27.7%，有高脂血癥者分別占55.0%、48.8%和58.6%，CRP＞0.5μg/L者分別占37.5%、15.3%和20.5%，3組間的差異均有統計學意義（P值分別為0.028、＜0.001、0.044）。進一步兩兩比較發現，氯吡格雷反應正常組中合并高脂血癥和CRP＞0.5μg/L的患者比例均顯著低于其他兩組（P值均＜0.05）。

表1 不同氯吡格雷應答反應患者的臨床特征

2.4 抗血小板治療反應低下的多因素分析 多因素logistic回歸分析顯示，糖尿病、CRP＞0.5μg/L均非阿司匹林反應低下的獨立危險因素（P值均＞0.5）。糖尿病史（OR＝2.27，95%CI為1.133～4.545，P＝0.021）和CRP＞0.5μg/L（OR＝2.72，95%CI為1.006～7.348，P＝0.049）是氯吡格雷反應低下的獨立危險因素。

3 討 論

氯吡格雷抵抗一直被認為是PCI術后缺血發生的重要危險因素。本研究發現，國人對DAPT的反應較為理想，大多數患者可獲得較滿意的抗血小板效果，僅7.4%的患者發生氯吡格雷反應低下。糖尿病史和CRP＞0.5μg/L是氯吡格雷反應低下的獨立危險因素，這提示代謝異常和炎性反應因素可能是導致氯吡格雷反應低下的潛在因素。在既往的研究中，遺傳性因素如細胞色素P（CYP）450基因多態性，主要是CYP2C19，是導致氯吡格雷抵抗發生的主要原因［4］，但根據基因型選擇抗血小板治療方案的臨床研究卻未能得出陽性結果［5］。非遺傳因素，除本研究發現的糖尿病和炎性反應因素外，如質子泵抑制劑應用、鈣拮抗劑應用和吸煙、他汀類藥物應用，目前仍存在較大的爭議［6-8］。

值得注意的是，本研究發現，本隊列患者對DAPT較為敏感。在行常規DAPT時，＞2/3的患者阿司匹林反應過度，＞3/4的患者氯吡格雷反應過度，超過半數患者兩者都反應過度。過強的抗血小板治療可能會導致出血事件增加，應引起臨床醫師的警惕。2017年歐洲心臟病學會報道的真實世界研究，更強的抗血小板藥物替格瑞洛較常規氯吡格雷治療明顯使1年的整體不良事件，主要為大出血事件的發生增多。meta分析中，東亞人群中應用替格瑞洛并未得到顯著的缺血性事件的獲益，反而出血事件明顯增多［9］。本研究結果提示，對于有某些缺血風險的患者可以考慮減少氯吡格雷劑量。在本中心既往的研究［10］和其他東亞人群的研究［11-12］中，采用50 mg/d氯吡格雷治療并不會增加缺血事件發生，但可明顯減少出血事件發生。

本研究結果提示，本隊列患者對氯吡格雷反應變異性很大，急需個體化治療的臨床研究指導臨床用藥。多項根據個體化基因檢測結果或血小板功能檢測結果調整抗血小板藥物種類和強度的臨床研究未能取得理想的結果，原因為這些研究僅著眼于氯吡格雷反應低下，卻未重視反應過度的人群［13］。

本研究尚存在幾個不足之處。首選，本研究僅觀察抗血小板反應情況，未進一步研究其與臨床預后的關系。本研究組將繼續長時間隨訪，以取得長期結果。其次，這是一個單中心研究，大部分患者來自中國南方沿海城市，其結果應謹慎推廣。第三，本研究采用TEG檢測血小板反應，而未采用目前在研究中更多采用的比濁法或Verify Now方法，主要是考慮臨床操作簡便，便于推廣，而且TEG在國內應用較為廣泛，尤其是在ICU和外科手術，大部分醫院均有配置。此外，目前的研究也證實TEG與比濁法、Verify Now方法具有高度的一致性［14-15］。

綜上所述，本研究發現大部分PCI術后患者對常規DAPT反應正常或過度，僅極少數患者反應低下，糖尿病史和血CRP水平升高是氯吡格雷反應低下的獨立危險因素。