中樞神經系統表面鐵沉積癥臨床表現及研究進展

王 諾綜述， 吳 濤審校

中樞神經系統表面鐵沉積癥(superficial siderosis in the central nervous system，SSCNS)是少見病，1908年由Hamill首次報道[1]，其臨床特征性表現[2]為：進行性聽力下降、小腦性共濟失調和錐體束征陽性。本病以前通過尸檢或活檢才能診斷，近年來由于高磁場磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)臨床應用[3]，使得該病生前診斷成為可能，并明顯提高了檢出率。因該病較少見，且臨床表現不典型，易被臨床醫生忽視或誤診，因此本文介紹了SSCNS的分類、病理生理機制、臨床表現、影像特點及研究進展，旨在提高醫生對該病的認識以更好地治療該類患者。

1 分類

既往由于SSCNS罕見且技術限制，人們對該病認識不深，雖然總結了其三大典型臨床表現，但隨著影像學發展、該病檢出率提高，學者發現并不是所有的患者都有典型的臨床表現，且部分患者含鐵血黃素沉積以小腦、腦干為主，而另一些患者鐵沉積卻以大腦皮質為主，因此國外學者根據顱腦解剖學特點，將SSCNS分為兩類[4]：(1)皮質型鐵沉積癥(cortical superficial siderosis，cSS)：其定義[5]為大腦皮質表面、相鄰的蛛網膜下腔或兩者之間在T2*-GRE(gradient recalled-echo)或磁敏感加權成像( susceptibility-weighted images，SWI)上表現為均勻一致低信號缺失(黑色)。(2)幕下型鐵沉積癥(infratentorial superficial siderosis，iSS)：目前沒有明確的診斷標準，一般認為含鐵血黃素沉積累及幕下，包括腦干、小腦等，也可以累積幕上。該型[4]進一步分為iSS-1型：影像學沒有明確自發性出血或外傷性顱內出血的原因或病史，該型患者往往聽力下降、行走不穩等臨床表現；iSS-2型：影像學上有相關的導致含鐵血黃素沉積的自發性出血或外傷性顱內出血。

2 病因與病理

有學者用血或自體洗滌紅細胞反復注入動物的蛛網膜下腔成功制造出了SSCNS的動物模型[6]，因此推斷SSCNS病因是各種原因導致的顱內反復、少量出血，紅細胞沉積在蛛網膜下腔并發生一系列病變[4]。1995年一項關于68例SSCNS的綜述[2]提示約60%的患者有明確可以引起蛛網膜下腔出血的病因，分別為硬膜病變(47%)，神經系統腫瘤(35%)及血管畸形(17%)。隨著對該病認識加深，學者認為含鐵血黃素沉積部位或許可以提示潛在的病因，因此目前研究往往將cSS與iSS分開。一項關于皮質型多發鐵沉積癥合并腦淀粉樣變(cerebral amyloid angiopathy，CAA)的前瞻性研究[7]發現cSS與可能型CAA的病變嚴重程度相關，提示多發的微出血點可能導致cSS。一項關于SSCNS自然病程的人口學研究[8]發現，SS患者淀粉樣蛋白負荷重，且APOE-2基因陽性率高，提示CAA可能是SS主要發病機制。而另一項包含了113例cSS的研究[9]發現，有109例(97%)病因為確定、很可能及可能的CAA，2例(2%)病因為可逆腦血管收縮綜合征(reversible cerebral vasoconstriction syndrome，RCVS)，1例病因經病理證實為原發性中樞神經系統血管炎，還有1例推斷頸內動脈狹窄擴張術后導致的腦組織高灌注是cSS潛在的出血原因。

而關于幕下型鐵沉積癥的研究[4]中，48個iSS-1型患者有40例(83%)患者有潛在的硬膜異常，5例患者病因為腫瘤，1例患者為非典型的顱內動脈瘤出血，剩下3例因未完善脊髓影像學檢查而未明確病因，因此iSS-1型患者最常見的病因是硬膜病變，且大多數患者(94%)均可發現潛在的出血病因。而17例iSS-2型患者中，9例(53%)病因為自發性腦出血、腦凸面SAH，6例(35%)為動脈瘤破裂的SAH，手術創傷出血及硬膜下出血各1例(6%)。

SSCNS病理生理機制是為了應對出血導致的神經毒性[4]，Bergmann膠質細胞及小膠質細胞產生血紅素氧化酶-1和鐵蛋白，血紅素氧化酶-1將血紅素分解為二價自由鐵離子和膽綠素，而鐵蛋白結合自由鐵生成含鐵血黃素，當出血量超過鐵蛋白合成時，神經表面累積一層含鐵血黃素和自由鐵，具有神經毒性的自由鐵可能導致神經元功能異常、壞死，并逐漸出現臨床癥狀。含鐵血黃素往往作用于小腦及前庭蝸神經的Bergmann膠質細胞及小膠質細胞[10]，因此后顱窩是鐵沉積最容易累積的部位。

3 臨床表現

國外最新調查研究發現[8]，在50～69歲人群中SSCNS發病率為0.21%，而在69歲以上人群中發病率明顯升高，為1.43%。該病為含鐵血黃素沉積在腦表面而導致逐漸進展的、不可逆的神經功能障礙，從發病到確診該病需要數月～30 y的時間[11]。SSCNS最主要的臨床表現是逐漸進展的感音性聽力下降及小腦性共濟失調。如果患者無聽力下降的表現則診斷該病需要慎重。聽力下降在最初發病時可以為單側或者雙側，高頻聽力最先受累。患者一般經過1～12 y左右進展為重度耳聾或僅殘留少量低頻聽力。少數情況下患者因病變累及前庭神經而出現眩暈。冷熱水試驗及旋轉試驗可以提示前庭功能受損。小腦癥狀往往影響到患者的步態。其他臨床表現[5，12～14]可有認知功能障礙、嗅覺減退、頭痛、癲癇、言語含糊等。臨床上遇到聽力下降、行走不穩的患者需要考慮到該病的可能。目前認為cSS往往表現為發作性短暫性局灶神經功能異常(transient focal neurological episodes，TFNE)和認知功能障礙[5]，而iSS型往往有SSCNS典型的臨床表現[4]。

4 影像學檢查

既往該病診斷依靠組織活檢或死后尸檢，自1985年[15]該病首次應用MRI確診后，影像學檢查成為主要的診斷手段(見圖1)。目前普遍認為含鐵血黃素在T2加權成像上表現為線樣低信號影，梯度回波較傳統的自旋回波敏感[16]，但仍有可能被影像科經驗不足的醫師漏診，必要時需要向放射科提供完整的病史以協助診斷。隨著影像技術發展，SWI開始應用于臨床。SWI本質是T2序列，通過應用相位信息增加局部組織的對比度，來突出表現組織間的微小變化[17]。這一特性使得SWI對含鐵血黃素等紅細胞分解產物有很高的敏感性，因為紅細胞分解產物相對于正常組織為順磁性物質[18]。且SWI檢查可以發現T2WI序列不明顯的部位，因此有條件的醫院如果懷疑SSCNS則應該完善SWI檢查。

目前研究認為cSS與iSS病因不同，因此研究時往往將這兩種類型的疾病分開。一項關于cSS的研究[5]發現，cSS的主要病因是CAA，且局灶性cSS患者的含鐵血黃素很大一部分沉積在中央溝，病因不明。2017年Neurology一篇關于cSS和CAA的文獻[7]報道，提出了在T2*MRI，根據皮質鐵沉積的部位提出了一項影像學評分系統，1～3個相鄰腦溝cSS計1分，超過3個相鄰腦溝計2分，從左到右兩個半球，每個半球得分范圍為0-2分，總的cSS多灶性得分為0～4分，并且平均隨訪2.6 y發現，評分越高的患者腦出血年復發風險越高，因此該類患者應該慎用抗凝藥物。

一項關于iSS的研究[4]發現，48例沒有明確病因或外傷的iSS(原發性)患者均完善頭部MRI，有13例(27%)尋找到了可以解釋的病因，且脊髓MRI發現52%的患者有潛在的硬脊膜瘺，因此對SSCNS患者行脊髓MRI檢查是合理的，但是DSA檢查對于原發性iSS病因檢查無明確的幫助。對于有明確病因的iSS(繼發性)，發現含鐵血黃素主要沉積在幕上，或者沉積癥幕下表現為細長的鐵沉積的條影，往往在四腦室周圍。這種鐵沉積的表現不像動脈瘤、動靜脈畸形等高壓力的動脈破裂出血，而是像靜脈那種反復、少量的腦出血。

5 治 療

由于并沒有治療SSCNS有效的證據，因此目前通常以對癥治療為主。在一些用高分辨磁共振技術確定出血部位的患者，可以嘗試著手術修復出血點。但是即使手術治療出血點后僅部分患者有效果，其他患者的臨床癥狀仍進行性加重，考慮可能是含鐵血黃素對神經元造成的不可逆損害所致[19]。大多數患者均被給予鐵螯合劑治療。鐵螯合劑中其獨特的去鐵酮可以穿過血腦屏障來螯合沉積在腦或脊髓表面的含鐵血黃素[20]。Levy等[21]進行了一項應用去鐵酮治療10個SSCNS志愿者的安全性試驗，治療90 d后，有4個志愿者的MRI檢查提示含鐵血黃素較前減少且無明顯神經毒性及骨髓抑制等副作用，但文中未涉及臨床癥狀的治療效果。因此需要前瞻性試驗來確定去鐵酮對臨床癥狀改善的療效。人工耳蝸植入可以不同程度的改善聽力狀況，但大多數患者聽力改善并不明顯，可能是因為含鐵血黃素損傷了前庭神經而不是外周的耳蝸損害[22]。

6 小 結

隨著影像學發展，人們對SSCNS的認識越來越深。因病變部位可能提示潛在的病因且臨床表現不同，目前一般將該病分為cSS和iSS兩類。cSS往往合并CAA，且癥狀以認知功能損害或TFNE為主，而iSS往往與硬膜病變有關，患者有SSCNS典型的臨床表現。診斷主要依靠影像學檢查。治療方面仍以治療出血原發病、去鐵酮治療為主，但需要大規模前瞻性臨床試驗以確定治療效果。

A CT平掃示中腦表面線樣稍高密度影(箭頭)；B、C及D：分別為磁共振T2WI、T1WI及SWI序列，顯示含鐵血黃素沉積在中腦表面，表現為T2WI高信號、T1WI低信號及SWI弧形低信號影(箭頭)

圖1 影像學檢查