自身免疫性腦炎研究新進展

孫夢嬌， 馬莉花， 杜轉環， 馬玉梅綜述， 王滿俠審校

自身免疫性腦炎(Autoimmune Encephalitis，AE)泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎。通常以急性或亞急性記憶障礙、精神行為異常和癲癇為主要臨床表現。且由于不同類型自身免疫腦炎的病因、發病部位與是否伴隨腫瘤等方面差異，其臨床表現也不盡相同，需臨床醫生仔細鑒別。AE包括抗細胞內抗原相關抗體腦炎、抗細胞表面抗原或突觸蛋白相關抗體腦炎以及其他系統自身免疫性疾病相關腦炎。近年來，隨著抗體檢測技術、醫學影像學的發展，新類型AE逐漸被人們發現，該病的診治也較前有明顯改善。目前，AE患病比約占腦炎病例的10%～20%，故本文就AE分類以及臨床診治方面的研究進展進行簡單總結，以提高國人對AE的認識以及該病在我國臨床診斷率及療效。

1 自身免疫性腦炎概述

廣義的AE包括抗細胞內抗原相關抗體腦炎(也稱經典的副腫瘤性腦炎(PNDS))、抗細胞表面抗原或突觸蛋白相關抗體腦炎以及其他系統自身免疫性疾病相關腦炎[1，2]。最早由Corsellis于1968年首次提出“邊緣葉腦炎”的概念，2001年Buckly報道了體內未檢測到腫瘤的邊緣葉性腦炎，將人們對AE的認識提升到一個新高度[3]。2005年Dalamau等自4例卵巢畸胎瘤患者海馬神經元培養物中發現神經元細胞抗原受體，2007年Dalamau將其首次命名為抗NMDAR受體腦炎[4～6]。近十年來，抗NMRAR腦炎已成為國際、國內研究的熱點[7]?？傊?，AE是一組抗原抗體相關疾病，其臨床診斷主要依據臨床表現、自身抗體檢測和影像學檢查等方面，目前治療手段主要為免疫治療和腫瘤切除以及對癥支持治療[8，9]。

2 自身免疫性腦炎的分類

因AE發病機制尚未清楚，其分類目前在臨床上的劃分不盡相同。有學者根據不同神經元抗原和相應的臨床綜合征將AE分為抗NMDAR腦炎、邊緣性腦炎和其他AE綜合征，也有研究者根據影像學表現分成邊緣葉型、邊緣葉以外型，混合型和無變化型[2，10]。而本次綜述則參考相關文獻將其分為抗細胞內抗原相關抗體腦炎、抗細胞表面抗原或突觸蛋白相關抗體腦炎以及其他系統自身免疫性疾病相關腦炎[1，5，10]。其中PNDS常見的抗體有抗Hu、Ri、Yo、Ma2、CV2，其發病機制主要由T細胞介導，而非抗原抗體直接作用[8]。對免疫治療反應不佳，且常伴隨腫瘤發生，預后較差。而抗神經元表面抗體和突觸受體相關腦炎被認為其抗原抗體反應有直接致病作用，雖然其臨床癥狀常較為嚴重，但對免疫治療反應較好，無論是否伴隨腫瘤發生，其預后大部分較好。目前也有學者將橋本腦病、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)和Bickerstaff，s腦干腦炎等其他免疫系統疾病相關腦炎歸入廣義AE來研究[11，12](見表1)。

2.1 抗細胞內抗原相關抗體腦炎(經典副腫瘤性腦炎)也稱邊緣葉性腦炎(LE) 該型腦炎最初報道于1960年，涉及到亞急性出現的記憶缺失、幻想和肌張力障礙，癲癇發作和睡眠障礙也會經常出現[16]。在影像學上不同類型表現不同，抗Hu、Ri腦炎的MRI表現為小腦和腦干區域異常高信號改變；抗Ma2腦炎患者僅25%MRI表現異常；對于CV2抗體相關腦炎來說雙側紋狀體高信號為其MRI的特征性表現[11，17]。且大部分LE通常伴隨腫瘤發生，如乳腺、卵巢、肺部腫瘤等，預后較差[16]。有研究認為LE的致病機制為腫瘤抗原與神經系統細胞表達的抗原相似，故中樞系統炎性反應可能是攻擊腫瘤抗原的抗體與神經系統表達的抗原相互作用的結果，細胞和體液免疫可能共同參與致病過程[3，8]。下面就各亞型腦炎作一簡單介紹。

2.1.1 抗Hu(ANNA-1)抗體腦炎患者最常見的神經元病變以感覺系統為主 部分患者也伴隨小腦變性，腦炎或腦脊髓炎[18]。抗Hu抗體不會直接引起免疫反應而致病，在主動免疫或被動轉移的動物模型中不會致病，相關組織病理學研究顯示CD8+T細胞大量浸潤。且該型腦炎常伴隨小細胞肺癌(約86%)，預后往往很差。

2.1.2 抗Ri(ANNA-2)抗體腦炎表現多樣 包括小腦變性、共濟失調和腦炎等，且大多數患者患有肺癌或乳腺癌[19]。

2.1.3 抗-Yo(PCA-1)[20]抗體腦炎患者通常有副腫瘤性小腦變性 超過90%患乳腺癌或卵巢癌。大約有一半的患者死于腫瘤，腫瘤往往只能在確診副腫瘤疾病后才能檢測到。[21]目前其發病機制存在爭議，有證據表明抗體可能直接引起神經元免疫反應，但部分研究人員認為T細胞的機制更可能，有待進一步探究。

表1 自身免疫性腦炎的分類

2.1.4 抗CRMP-5抗體腦炎臨床表現 包括認知障礙，小腦綜合征，異常運動(舞蹈病)和顱神經病等，視神經炎也有報道。[22～24]。

2.1.5 抗Ma2(PMNA-2)抗體腦炎也較為罕見 以伴隨生殖細胞腫瘤的青年男性最常見。神經癥狀包括邊緣性腦炎、腦干綜合征、小腦變性等[25]。

2.1.6 其他抗細胞內抗體相關腦炎 此外也有PCA-2和ANNA-3抗體腦炎的相關報道，目前國內外病例較少，這些檢測到的抗體在疾病的發生、發展中如何起作用，有待進一步研究。[26，27]也有體內無腫瘤發生的LE和抗體陰性的LE被報道，其致病機制尚不明了，臨床診斷和治療更復雜[17]。

2.2 抗細胞內突觸蛋白自身抗體腦炎

2.2.1 抗GAD65(谷氨酸脫羧酶)抗體腦炎臨床表現多樣 包括經典SPS、癲癇、小腦炎、1型糖尿病等[28]。小腦炎是步態，肢體運動，眼球運動，語音和吞咽共濟失調的獨特綜合征，為抗GAD65抗體腦炎的常見癥狀，且大部分患者CSF中抗體滴度較強，自身免疫性小腦炎可能導致浦肯野神經元的不可逆損失，預后恢復可能比其他類型的自身免疫性腦炎更差[29]。在研究中也發現伴隨腫瘤時，GAD65抗體常常與GABA-A或GABA-B的自身抗體共存[30]。

2.2.2 抗Amphiphysin抗體腦炎極為少見 這種腦炎常表現為SPS，合并乳腺癌，并對相應腫瘤切除和免疫治療反應較好[31]。

2.3 抗細胞表面抗原或突觸蛋白相關抗體腦炎 這一類型的腦炎發現較晚，是近年來AE研究的熱點[7]。針對其細胞表面抗原大致分為兩大類，分別為神經元表面介導抗體和膠質細胞表面抗體，前者包括興奮性遞質受體(如NMDAR和AMPAR)、抑制性遞質受體(如GABABR、GABAAR和mGluR5等)和離子通道的亞單位和相關黏附分子(如LGI1、Caspr2、GlyR和DPPX)，后者主要有星形膠質細胞表面水通道蛋白4(AQP4)抗體、少突膠質細胞表面髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(MOG)抗體和GMAF抗體[13]。其臨床表現統稱為神經元表面抗體綜合征(NSAS)，即：前驅病毒感染癥狀，隨后出現精神行為改變、意識障礙、運動障礙、自主神經功能紊亂和中樞性通氣不足等[6，11，32]。下面就抗神經元細胞抗體抗體各類型腦炎分別展開敘述。

2.3.1 抗NMDAR腦炎 是目前最常見、最受重視的AE類型，約占AE患者的80%左右，美國有研究報道此型AE自被發現以來，其發病率可能超過病毒性腦炎，在30歲以下的腦炎患者中，抗NMDAR腦炎患者數量為單純皰疹病毒、西尼羅病毒及水皰-帶狀皰疹病毒所致的腦炎患者的4倍[11]。該病系由機體對NMDAR產生特異性IgG抗體而導致的一種自身性免疫炎性腦炎[4]。最早報道于合并卵巢畸胎瘤的女性患者中，該腦炎病情危重，有潛在致死風險，且需接受長期重癥監護治療，不過大部分患者對腫瘤切除和免疫治療效果較好[3，15]。近年來，對該病的認識和研究逐漸深入，有學者認為感染因素在該腦炎發病中的作用舉足輕重[7]。其在成人和兒童均可發病，且病變侵及范圍廣，邊緣葉、腦干、小腦等均可受累，可伴隨腫瘤(通常為卵巢腫瘤)或無腫瘤發生。在兒童患者中，腫瘤發生率較小，其典型的表現為最初出現的精神癥狀、癲癇(AEDS藥常難以控制)及相繼出現延遲的嚴重的腦炎癥狀[3，15]。輔助檢查幾乎均可見腦電圖異常，多為局灶性和彌漫性慢波，可有癇樣放電，腦脊液檢查可有細胞數增高或蛋白含量輕度增高或正常。抗NMDAR抗體陽性為本病診斷的特異性指標，MRI檢查單側或雙側顳葉異常信號，也可正常。對免疫治療有效，大部分預后良好[15，33]。

據研究表明有80%的抗NMRAR腦炎患者平均年齡為21歲的女性[3]。Lizuk將NMDAR受體腦炎病程分為五期，包括前驅期、精神癥狀期、無反應期、運動功能亢進期、逐漸恢復期[6，10]。其前驅癥狀包括高熱、嘔吐、腹瀉、頭痛、乏力等非特異性表現，類似病毒感染，診斷較為困難。之后會出現精神癥狀，如焦慮、情緒及行為改變，出現幻覺、妄想、思維混亂等，此外此期也有失眠、記憶力缺失、癲癇發作等。部分患者在精神癥狀后期有無反應期，與外界交流較少，感情淡漠，語言功能障礙、反應能力下降，相繼有運動障礙出現，如面臂肌張力障礙、手足徐動、肌張力障礙、肌強直等，也可伴有自主神經功能紊亂，體溫不高、血壓不穩定、心動過速，嚴重時出現中樞通氣功能障礙。通常需要重癥監護管理，部分患者需要長時間住院治療，生理和行為康復較為緩慢，通常以月為單位比較，一般需18 m左右，大部分患者在治療后可完全或接近完全恢復，但有部分患者終生留有后遺癥，影響生活質量[33，34]。此外，老年患者多以癲癇為首發癥狀，脊液檢查多無異常表現，血清、GSF自身抗體檢測有助于診斷，確診后應盡早治療。

2.3.2 抗AMPA腦炎 首次報道于2009年，其發病率較低[3，16]?；颊叩牡湫桶Y狀為急性進行性邊緣葉性腦炎，精神癥狀，多發于中年女性。大部分病例伴隨腫瘤發生(如肺癌、乳腺癌和胸腺癌等)，免疫治療有效，可完全緩解癥狀，但有復發傾向，即使切除相關腫瘤，有時也會反復發作。需定期復查，長期檢測患者相關抗體[16]。

2.3.3 抗VGKC腦炎 是僅次于抗NMDAR腦炎的AE類型，其臨床表現有LE相關癥狀、面臂肌張力障礙、morvan綜合征和癲癇等[3，35]。目前，主要檢測到的兩個重要抗原分別為LGI1和CASPR2[17，35]。大多數抗體并不直接針對VGKC，而是LGI1和CASPR2。這也導致了兩種截然不同的臨床癥狀。兩者在不同方面的比較見表2[11，17]。

表2 抗VGKC腦炎兩類抗原表現對比

總之，抗LGI1腦炎常與感染相關，且更為頻繁地表現為邊緣葉性腦炎(IE)、癲癇發作，通常不伴隨腫瘤發生，而抗CASPR2抗體腦炎則表現為Morvan綜合征、周圍神經過度興奮癥狀，且常和胸腺腫瘤相關[15]。當我們選擇性地研究Morvan綜合征患者時，患者體內常檢測到高濃度的CASPR2抗體，偶爾有低濃度的LGI1抗體，并有40%患者伴隨腫瘤(通常為胸腺瘤)[15，20]。

2.3.4 抗GABA腦炎目前有GABAa和GABAb 抗GABAb腦炎是臨床上發病率僅次于抗NMDAR腦炎的一型AE。其主要臨床表現為行為改變，錐體外系癥狀、癲癇發作，還包括共濟失調和面臂肌張力障礙等[3，15，17]。就相關腫瘤而言，在對一組中位年齡為67歲的抗GABAb抗體腦炎患者(20人)的調查研究中顯示，50%患者被發現有小細胞肺癌(sclc)，但不伴小細胞肺癌患者更年輕(平均39歲)，且此種類型腦炎男女發病機率均等[3]。大部分患者免疫治療效果較好，長期預后取決于其伴隨的惡性腫瘤類型。

抗GABAa腦炎首次報道于2014年，其主要的臨床表現為急性進行性腦病和難治性癲癇發作(包括癲癇持續狀態)，其病情進展快，常較兇險，患者需要藥物鎮靜、監護治療[3，13]。盡管有兩個患者死于癲癇持續狀態和膿毒血癥，但免疫治療可使部分患者部分或完全康復。值得注意的是該型腦炎有抗體疊加，即其它自身免疫系統相關抗體也可被檢測到，如抗甲狀腺過氧化物酶抗體和抗GAD65抗體，這兩個抗體都是細胞內抗原相關抗體。6例患者中3例符合橋本腦病的診斷標準。所以，我們在診斷橋本腦炎或抗GAD65腦炎時，也應該重視對GABAa抗體的檢測[17，19]。

2.3.5 抗mGluR5(代謝型谷氨酸受體5) 腦炎典型表現為患者認知功能下降、時間定向障礙，且常常伴隨[36]霍奇金淋巴瘤。據學者Carr[37]報道，患者通常不會出現精神異常，興奮，癲癇發作和自主神經癥狀等，且大部分患者通過治療淋巴瘤可以大大改善其預后。盡管mGluR1和mGluR5是緊密的同系物，但抗體不會交叉反應，臨床綜合征也不同。

2.3.6 抗DNER(δ缺口樣表皮生長因子相關受體) 腦炎 DNER為Purkinje神經元上表達的跨膜蛋白，抗DNER腦炎常表現為小腦病變和霍奇金淋巴瘤.[38，39]。在該抗原被精確發現之前，這些抗體被稱為“抗-Tr”，并將其歸類于傳統的副腫瘤性疾病[40]?，F臨床中疑似該疾病患者應仔細篩選是否患有霍奇金淋巴瘤，不過即使成功治療腫瘤，小腦損傷常常也是永久性的。

2.3.7 抗GlyR(甘氨酸受體) 腦炎臨床表現肌張力增強、痙攣和過度驚駭。在SPS患者應考慮檢測該抗體，尤其是那些顯示類皮膚樣表型的患者[4]。雖然大多數抗GlyR腦炎患者沒有伴隨腫瘤，但仍存在患癌風險。

2.3.8 抗DPPX(二肽基肽酶樣蛋白-6)腦炎 該型腦炎與胃腸和神經系統過度興奮綜合征相關[41]。除了記憶喪失，癲癇發作和意識障礙外，還有驚恐，肌陣攣，僵硬和反射過度等臨床癥狀被報道。部分患者伴隨嚴重的腹瀉或便秘，也有一小部分伴隨腫瘤，如淋巴瘤，盡早診斷治療可改善其預后。

2.3.9 其它抗細胞表面抗原或突觸蛋白相關抗體腦炎 目前，也有其它抗細胞表面或突觸蛋白抗體腦炎被相繼發現，如抗mGluR1腦炎、抗GMPA腦炎等[3，11]。由于這些抗體發現時間較短，仍處于監測研究階段。此外，AE相關抗體類型眾多，尚需我們進一步發現和深入研究。且部分患者存在抗體疊加現象，使得臨床分類、診治更為復雜。

2.4 其它系統自身免疫性疾病相關腦炎 目前，有研究者將此類型腦炎也納入廣義AE范圍之中。如橋本腦病(Hashimoto’s encephalopathy)、急性播散性腦脊髓炎(ADEM))、Bickerstaff’s腦干腦炎、血管性相關性免疫性腦炎等[11，16]。這一類疾病也是近年來AE研究的熱點。

3 自身免疫性腦炎的診斷

2016年3月GRAUS 等學者在“Lancet Newrclogy”發表了一篇由國際專家聯合提出的關于AE的臨床診斷標準及排除標準的指南，該指南不僅包括自身免疫性邊緣系統腦炎的診斷標準、抗NMDAR腦炎的診斷標準，還納入了可能的AE、ADEM、Bickcrstaff腦干腦炎和橋本腦病的診斷標準以及自身抗體陰性但擬診為AE的診斷標準[11，13]。2017年3月由我國神經病學專家組提出的《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》中將AE的診斷就診斷條件和診斷標準兩方面進行講述[42]，對我國目前在臨床實踐有著重要的指導意義，且早期診斷治療與臨床預后也密切相關[11，15]。

當然在臨床工作中對AE的診斷通常需要如下過程：

4 自身免疫性腦炎的治療

目前尚無明確的自身免疫性腦炎治療規范，在臨床工作中，大多為經驗性治療[43]，主要以免疫調節治療、對癥支持治療、伴隨腫瘤切除幾個方面為主。

4.1 腫瘤切除 腫瘤與自身免疫性腦炎有密切的關聯，正如分類中提及，不同類型自身免疫性腦炎伴隨腫瘤的發生率和類型不盡相同。例如，抗細胞內抗原相關抗體腦炎多伴有乳腺癌、卵巢癌及生殖細胞腫瘤，抗NMDAR腦炎常伴隨畸胎瘤[4，5]，抗GABAbR[3，6，11]腦炎超過一半患者診斷肺惡性腫瘤，包括肺小細胞癌和神經內分泌腫瘤，抗AMPAR腦炎部分可合并胸腺瘤和肺部腫瘤[5，15]，抗LGI1、CASPR2腦炎常伴隨胸腺瘤[3，11，13]等。因此對腫瘤相關的AE應盡早排查，盡早手術治療，有學者對100例AE患者的病例回顧性分析中發現大部分患者切除腫瘤后病程縮短，復發率降低，總體預后明顯改善[44]。

4.2 免疫調節治療 一線免疫治療包括糖皮質激素，免疫球蛋白(IVIG)和血漿置換和免疫吸附等，糖皮質激素和IVIG是目前臨床最常用的治療方法，其治療關鍵是盡早盡可能在短期內減輕神經系統損害，盡早恢復神經功能[45]。血漿置換和免疫吸附的目的在于清除循環血中的自身抗體以改善臨床癥狀，但一線治療在降低鞘內抗體滴度上不是很理想，且目前缺乏安全性前瞻性研究，有待進一步評估[46～48]。對于一線免疫治療后臨床癥狀改善不明顯患者者，則需予以二線免疫調節治療，如環磷酰胺、利托昔單抗、霉酚酸等免疫抑制劑或者與一線治療聯合應用[3，7]。總之，大部分患者在接受一線免疫治療后病情很快好轉，無明顯改善者在使用二線藥物后效果顯著[45]。

4.3 對癥支持治療 一部分自身免疫性腦炎患者臨床癥狀較重，如嚴重的精神癥狀、癲癇發作、通氣不足、意識障礙等，且不同類型AE患者臨床表現不盡相同[45](分類中已提及，至此不再贅述)。因此須盡早予以對癥治療，對于精神癥狀嚴重者，及時加用精神類藥品；伴有癲癇發作時，盡早加用抗癲癇藥物；通氣不足時，予以氣管插管、人工輔助通氣；對于嗜睡、昏迷患者，可嘗試電休克治療(ECT)，有個案報道認為ECT可明顯改善患者意識障礙相關癥狀[49～51]。對于一、二線免疫治療均未見明顯好轉患者可行鞘內注射免疫抑制劑，如激素、甲氨蝶呤等，據相關文獻報道效果顯著[52]。在臨床工作中，部分患者起病急、癥狀重，需重癥監護、嚴密監測生命體征、防止繼發呼吸道或泌尿道感染、褥瘡等支持治療。

有文獻報道自身免疫性腦炎與病毒感染相關[53，54]，故在臨床上常規給予抗病毒藥物。此外，AE有一定比例復發率，據研究者報道抗NMDAR腦炎的復發率可達20-30%[55]，故對AE患者均應盡可能在疾病早期進行相關治療，癥狀改善或康復出院后應定期復查，以防復發[12]。

5 結語和展望

AE是機體抗神經元抗原成分的異常反應所致的中樞神經系統炎性疾病，隨著神經免疫學研究的發展，人們對AE的認識逐漸深入[2]。但目前AE的具體病理機制還不是很清楚，闡明自身免疫反應的啟動機制對AE的預防、診斷以及治療也至關重要，是神經免疫與感染領域亟待解決的熱點問題[7]。

本綜述就AE的分類、診斷以及目前臨床治療作一概括總結。近年來，由于新類型AE不斷被發現，使得AE的分類也大不同以往，通過對相關文獻的閱讀分析，將廣義的AE概括為三大類，其中又以抗NMDAR腦炎、抗GAGAb腦炎和抗LGI1腦炎較常見，已成為目前AE研究的熱點[7]。當然，也有按影像學，病理學等不同角度對AE的分類[2，13]。此外，不同類型AE致病機制不同、臨床表現也不同，故在治療上臨床醫生需仔細鑒別其類型，總結治療經驗，分別針對各亞型制定相應的治療方案、確立相關抗體的檢測系統，為本病的臨床研究及廣大患者帶來福音。