吉蘭-巴雷綜合征神經超聲研究進展

柳 莉， 葉玉琴， 陳 盈綜述， 邢英琦審校

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)是1916年由Guillain-Barré 等[1]提出的一組具有高度異質性的急性自身免疫性神經系統疾病。臨床特征為急性四肢遲緩性無力、反射減低或消失、癥狀多在4 w左右達到高峰，可伴有后組腦神經和呼吸肌受累，腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)蛋白-細胞分離及神經電生理改變[2]。GBS常見分型包括急性炎性脫髓鞘性多發神經根神經病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathies，AIDP)、急性運動軸索性神經病(acute motoraxonal neuropathy，AMAN)、急性運動感覺軸索性神經病(acute motor and sensory axonal neuropathy，AMSAN)，特殊分型包括Miller Fisher綜合征(Miller Fisher syndrome，MFS)、急性感覺性神經病、急性泛自主神經病、咽-頸-臂變異型(pharyngeal-cervical brachial variant)等[3]。

GBS診斷主要依靠臨床特點、肌電圖及腦脊液改變，但早期診斷在很多情況下會受到挑戰，比如癥狀不對稱出現、腱反射保留、首發癥狀為感覺異常等，在發病早期僅有49%的患者出現蛋白-細胞分離[4]。電生理檢查是診斷、分型吉蘭-巴雷綜合征的常用輔助檢查方法，并且能夠區分軸突性或是脫髓鞘性亞型，但電生理檢查更多的反映神經功能和興奮性的改變，不能提供神經形態學改變，在發病早期13%的患者肌電圖檢查是正常的[5]。超聲作為一種診斷周圍神經系統疾病的工具逐漸受到重視，與電生理檢查相比神經超聲具有無痛、無創、價廉等優勢。超聲可以彌補傳統神經電生理檢測的不足，提供外周神經系統病理改變的信息和導致神經疾病的結構異常。文獻報道[6，7]GBS早期出現節段性神經橫截面積增加、回聲減低，這種改變在發病3 d之內就可以出現，對于早期識別GBS患者，盡早進行臨床干預具有重要意義。超聲觀察不同階段神經形態學改變有利于對治療效果評估及預后的判斷。本文對神經超聲在GBS中的應用進展做一綜述。

1 神經超聲的發展及檢測內容

1985年Solbiati[8]最早報道神經干內超聲影像特點，并在一具生前表現為反復喉返神經受累的尸體上檢測到受損喉返神經的超聲表現，這也是第一次用超聲觀察到周圍神經的病理表現。1988年Fornage[9]報道了正常人外周神經的超聲表現，包括正中神經、尺神經、坐骨神經和腓總神經。正常神經纖維束在橫斷面表現為低回聲的神經束及高回聲的神經束膜組成的“蜂巢樣結構(cable-like structure)”，最外層的高回聲為神經外膜，在縱斷切面顯示低回聲與高回聲并行的結構特征。高分辨率探頭可以清晰的顯示神經外膜、神經束膜、神經內回聲，以及評估神經內血流。超聲測量神經的橫截面積(cross-sectional area，CSA)不僅可以作為評估疾病嚴重程度的指標，而且可以區分不同病理生理機制導致的神經損傷形態的差異，是超聲評估周圍神經病變的主要參數。

2 GBS神經超聲研究

2.1 GBS發病早期神經超聲改變 關于GBS的神經超聲研究較少，2009年Zaidman[10]和其同事檢測了17例GBS患者的正中神經和尺神經橫截面積，發現有47%的患者非嵌壓部位神經橫截面積增大1.4倍；在發病4 w內檢查的13例患者中，38%的患者神經橫截面積增加。2014年Grimm等[6]對18例發病1～3 d內的GBS患者進行神經超聲檢查，分別測量正中神經、尺神經、脛神經、腓總神經、迷走神經的橫截面積及C6(cervical root 6)神經根直徑，發現除了上臂尺神經和腓腸神經外其余神經均節段性橫截面積增粗，增粗最顯著的部位為前臂和上臂正中神經，當伴有自主神經受累時，還可見迷走神經橫截面積增大，當伴有顯著腦脊液蛋白升高，可見C6神經根直徑增大。Gallardo等[11]在GBS發病10 d內對6例GBS患者進行神經超聲檢查，發現有4個患者C5、C6、C7神經根橫截面積增加、回聲減低及邊界不清，其中C6神經根增粗最為顯著，而僅8.8%的周圍神經出現異常。2016年Grimm等[7]對27例患者分別在發病2～3 d、10～14 d、6 m后測量周圍神經及迷走神經橫截面積，以及頸5、6神經根直徑，發現在疾病的早期階段除了腓腸神經外，所有神經均增粗，迷走神經橫截面積及頸部神經根直徑增加作為GBS的診斷指標具有較高的敏感性和特異性。

Berciano[12]總結了GBS患者尸體解剖、電生理、核磁共振及神經超聲等相關研究，認為GBS病理學改變最早始于神經近端，蛛網膜下腔內的神經根及脊神經腹側支是最常受累的部位，患者疾病早期肌電圖往往只有F 波和或H 反射異常，遠端神經傳導速度正常或減慢不明顯，而神經超聲可以在早期顯示近端神經根橫截面積增加，回聲減低及邊界不清，超聲改變與尸體解剖研究的結果一致。表1按年代順序總結既往GBS患者神經超聲的研究，Grimm[6，7]、Gallardo[11]的研究均表明在疾病的早期階段出現近端神經根及神經干的腫脹，超聲測量神經橫截面積可以早期識別GBS患者，特別是對于臨床癥狀不典型、電生理檢查正常的患者。

2.2 GBS恢復期神經超聲改變 GBS早期神經超聲可以顯示神經橫截面積增加、回聲減低及邊界不清，在疾病的恢復階段神經超聲可以動態反映神經的形態學變化。Zaidman[10]的研究發現神經橫截面積增粗在發病5 d內就可以出現，有的可持續15 y。Almeida等[13]最早通過神經超聲觀察疾病不同階段神經形態學變化，他對一例患嚴重AIDP的8歲兒童在發病2 m、4 m、5.5 m進行神經超聲檢查，發現在發病2 m時超聲表現為神經束結構消失、回聲減低及神經橫截面積增大，右側尺神經、脛神經、橈神經，雙側腓總神經可見局灶性單個纖維束增粗，類似“香腸樣”結構。神經橫截面積和回聲強度在4 m和5.5 m時逐漸恢復正常，超聲改變與電生理改變及臨床癥狀相平行。Grimm[7]的研究發現在發病6 m后頸部神經根及迷走神經趨于恢復正常，與臨床癥狀改善平行，但周圍神經仍有不同程度增粗，迷走神經持續增粗見于自主神經功能障礙不緩解的患者。Razali等[14]對17例GBS患者分別在3 w內、3～8 w、8～12 w、13 w后連續測量周圍神經的橫截面積，發現在病變3 w后神經面積沒有進一步增加，并隨著疾病時間延長而逐漸恢復，與電生理改變及臨床癥狀的緩解相一致。結合上述研究我們發現GBS患者周圍神經橫截面積在發病3 w后開始恢復，與臨床癥狀的緩解及電生理改善相平行，但部分患者發病6 m后或更長的時間仍有周圍神經增粗。頸部神經根在早期和恢復階段的形態學改變符合GBS近端受累的病理生理機制，迷走神經持續增粗與自主神經功能障礙相關，提示預后較差。超聲觀察不同階段神經形態學改變有利于對治療效果評估及預后的判斷，對于發病后神經持續增粗的患者應考慮進一步的治療或其他診斷的可能(如急性發病的慢性炎性脫髓鞘性神經根神經病等)。

表1 GBS患者神經超聲研究

GBS：吉蘭巴雷綜合征；C5：cervical root 5；C6：cervical root 6；C7：cervical root 7；AIDP：急性炎性脫髓鞘性多發神經根神經病；AMAN：急性運動軸索性神經病；AMSAN：急性運動感覺軸索性神經病

2.3 GBS不同亞型患者神經超聲改變 GBS最常見的亞型是AIDP和AMAN，二者臨床表現相似。AIDP病理特點是神經根、神經干急性水腫，多灶性、節段性髓鞘脫失，血管周圍神經束內淋巴細胞和巨噬細胞浸潤，嚴重者伴有軸索變性，臨床常伴有腦神經損傷、自主神經功能障礙和疼痛；AMAN則以軸索變性壞死為突出表現，通常病死率高，預后也較差[15]。電生理是GBS分型的主要依據，AIDP主要表現為遠端運動神經潛伏期延長、傳導速度減慢、F波異常、傳導阻滯、異常波型離散等；而AMAN則以運動單位波幅下降為主要表現，但目前很多研究發現長度依賴性傳導障礙和可逆性傳導阻滯可以出現在軸索損傷的患者[5]。疾病早期肌電圖檢查對區分不同亞型存在困難，往往需要發病后1、3 w進行2次肌電圖檢查，第二次肌電圖檢查確定臨床亞型[16]。超聲是否可以區分GBS不同的亞型呢？Grimm、Goedee等[17，18]研究發現慢性軸索損害性周圍神經病神經橫截面積顯著低于脫髓鞘性周圍神經病。例如糖尿病性周圍神經病患者的神經橫截面積較正常對照人群增粗，但明顯低于脫髓鞘及血管炎的患者。GBS是一種免疫介導的自身免疫性疾病，即由自身免疫性抗體識別并結合周圍神經髓鞘或軸索上的抗原，誘發補體沉積和膜攻擊復合物形成，導致神經損傷，這與慢性軸索損害的發病機制不同。既往的研究認為在發病早期階段AIDP與AMAN神經橫截面積并無統計學差異[6，7，14]。2016年Mori等[19]收集5例AIDP、6例AMAN、3例AMSAN，在發病3 w內測量患者周圍神經及頸部神經根超聲，推斷AIDP傾向于近端神經和頸神經根增粗，而 AMAN/AMSAN患者遠端神經增粗更為顯著。雖然作者的結論不同于以往研究，而且樣本數較小，但卻為疾病早期階段超聲鑒別GBS不同亞型帶來希望。超聲可以對周圍神經局部或神經全長多個部位測定或連續掃描，提供病變沿神經走行的形態學改變及其分布特點，不同GBS亞型間超聲改變的差異不僅可以作為肌電圖檢查的有益補充，還有利于人們對于GBS病理生理機制的深入研究。

Décard等[20]2015年對2例診斷為MFS的患者進行神經超聲檢查，兩例均表現為眼肌麻痹、共濟失調及腱反射減低或消失，腦脊液Q1b抗體陽性，第1例患者腦脊液化驗蛋白增高、肌電圖顯示脫髓鞘損害，超聲可見頸神經根、迷走神經、正中神經、尺神經、脛神經橫截面積均增粗；而另一例患者肌電圖、腦脊液檢查均正常，神經超聲顯示患者頸神經根及迷走神經均較正常增粗。MFS患者的神經超聲改變與GBS具有一致性，值得注意的是第2例患者肌電圖和腦脊液檢查均正常，而超聲早期卻出現迷走神經及神經根的異常增粗，提示超聲在疾病早期階段的潛在診斷價值。

3 神經超聲與電生理、臨床癥狀相關性的研究

2013年，Kerasnoudis[21]收集41例GBS患者及75例正常對照組，分別對患者進行神經功能評估、肌電圖及神經超聲檢查，發現神經超聲和肌電圖之間并無相關性，無論神經超聲或肌電圖均與患者神經功能損害的嚴重程度無顯著相關性，之后的研究均得相似的結果[6，7，14，19]。但研究者們發現頸部神經根橫截面積增加與腦脊液化驗蛋白增高具有顯著相關性[6，7，22]，疾病早期迷走神經橫截面積增加見于自主神經功能受累的患者[6，7]。GBS出現自主神經功能障礙往往預示病情較重[23]，文獻報道3%～14%的GBS患者死于反復發作的心血管功能障礙[24]。超聲對迷走神經橫截面積的評估可以作為自主神經功能評估的參數，有利于早期識別重癥患者。在GBS病例中神經超聲顯示患者腓腸神經橫截面積正常[6，7]，這與肌電圖改變一致[25]，符合“腓腸神經回避”的病理特點。上述研究進一步證明了神經超聲與電生理反映了神經損害的不同方面，超聲能夠提供形態學改變的信息，如神經外膜、神經束回聲、神經內血管的異常，而電生理則反映神經肌肉的興奮性，相信未來將二者結合起來可以為臨床提供更多的檢查方法及診斷依據。

4 神經超聲的現狀及未來的挑戰

目前尚無統一的神經超聲測量的標準及規范，推薦在每條神經解剖標志處進行測量。正中神經和尺神經可顯示神經全長，通過掃查神經全長容易辨認出病變范圍，為最適宜檢查的周圍神經，而頸部神經根、迷走神經增粗在GBS早期具有較高的敏感性和特異性[7]。總結既往的研究，我們認為正中神經、C5、C6、C7神經根、迷走神經可以作為GBS患者神經超聲檢查首選的部位。超聲顯示神經橫截面積增加、回聲減低、邊界不清，符合GBS水腫、脫髓鞘等病理改變。在GBS早期階段，神經傳導速度可以完全正常，而神經超聲可以作為非常有價值的診斷工具檢測到神經橫截面積節段性增粗，迷走神經橫截面積增加可以作為自主神經功能障礙的預測指標，使臨床醫生對這部分患者更加重視。

既往的研究結果具有較大差異，除了實驗設計方案及超聲測量方法不同之外，疾病的不同階段、不同嚴重程度，神經形態也具有一定差異。目前有關GBS神經超聲的研究大部分樣本數較小或僅為個案報道，未來需要更大樣本的研究及規范的超聲測量方法來進一步明確神經超聲在GBS診斷中的價值。CSA是目前臨床使用最主要的參數，不同操作者檢測的變異度最小。由于設備、技術及患者群體的不同，每個試驗室應制定自己的神經橫截面積的參考值。在定義周圍神經異常時應考慮年齡、性別、身高和體重等因素的影響，研究報道這些因素與神經橫截面積有關[10，26～28]。未來需要更多的超聲參數來進一步評估神經的損害程度，例如對病變神經束信號改變或血流信號的改變進行精確的定量分析，新的超聲技術如神經彈性成像技術等似乎可以作為評估GBS的額外參數。相信未來神經超聲在治療效果評估和預后隨訪方面的作用也會成為研究的熱點。