血凝酶在防治高血壓腦出血患者血腫再擴(kuò)大中的應(yīng)用

蔡秀俠

高血壓腦出血患者具有病情嚴(yán)重，發(fā)病急驟等特征，且具有較高的患病率、殘疾率與死亡率[1]。因此，及時救治在有效保證患者生命安全中具有重要的意義。相關(guān)文獻(xiàn)亦證實，及時診治可有助于明顯改善高血壓腦出血患者的神經(jīng)功能，提高生命質(zhì)量，但血腫再擴(kuò)大是造成高血壓腦出血患者病情程度惡化的主要原因之一[2]。目前，相關(guān)文獻(xiàn)顯示，止血藥物在血腫再擴(kuò)大的防治中具有重要的意義[3]。血凝酶通過有效降解纖維蛋白原，促進(jìn)纖維蛋白生成，進(jìn)而發(fā)揮有效止血的目的。由于腦血供十分豐富，若顱內(nèi)血腫再擴(kuò)大則可能嚴(yán)重壓迫周圍腦組織，加重神經(jīng)功能缺損程度，進(jìn)而導(dǎo)致近遠(yuǎn)期療效欠佳[4～6]。因此，早期止血以預(yù)防血腫再擴(kuò)大在改善神經(jīng)功能及其預(yù)后狀況具有重要的意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月～2018年1月期間本院神經(jīng)內(nèi)科住院部高血壓腦出血患者128例，根據(jù)治療方法按照1∶1比例隨機(jī)將患者分為兩組，各64例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組患者基線資料之間的對比結(jié)果

注：*為χ2值，#為Z值，NIHSS=美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表，GCS=格拉斯哥昏迷量表，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 全部患者均符合高血壓腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，經(jīng)CT或MRI檢查證實血腫部位為基底節(jié)、小腦、丘腦與腦葉，血腫量≤30 ml，NIHSS評分≤15分，GCS評分≥8分，就診時間≤3 h，患者及其家屬同意參加本研究試驗并簽署知情同意書與倫理志愿書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)[8]拒絕參加本研究試驗，近期服用激素、免疫調(diào)節(jié)劑與抗菌藥物等，具有急診手術(shù)適應(yīng)證，具有藥物過敏史，具有多部位腦出血，腦出血次數(shù)≥2次，由于血管畸形、腫瘤與創(chuàng)傷導(dǎo)致腦出血，自身免疫性疾病、惡性腫瘤與精神性疾病等患者。

1.3 治療方法 對照組患者采用常規(guī)治療，包括控制腦水腫，甘露醇脫水、降顱內(nèi)壓，調(diào)整血壓，腦保護(hù)與防治并發(fā)癥等。研究組在對照組基礎(chǔ)上采用圍術(shù)期血凝酶治療，血凝酶注射液(商品名：巴曲亭，生產(chǎn)企業(yè)：蓬萊諾康藥業(yè)公司，劑型：凍干粉針，規(guī)格：1 U/支)。用法如下：手術(shù)前，將巴曲亭2支+生理鹽水10 ml，肌肉注射1次/d；再將巴曲亭1支+生理鹽水10 ml，靜脈注射，注射時間1 min，間隔8 h/次，共3次。術(shù)中徹底清理腔內(nèi)殘留血液，將巴曲亭0.5支+生理鹽水10 ml注入血腫腔內(nèi)，5 min后將明膠海綿置于血腫腔內(nèi)進(jìn)行吸干和填充處理，引流后關(guān)閉顱腔，術(shù)后1 d將巴曲亭1支+生理鹽水100 ml進(jìn)行靜脈滴注。

1.4 觀察指標(biāo) 全部患者隨訪直至發(fā)病后30 d或死亡，治療前與治療后7 d進(jìn)行CT檢查，治療后7 d、30 d進(jìn)行NIHSS、GCS評分。

1.4.1 血腫再擴(kuò)大 對于血腫擴(kuò)大即(V2-V1)/V1≥33%則診斷為血腫再擴(kuò)大[9]。其中V2為治療后7 d血腫體積，V1為治療前血腫體積，嚴(yán)格參照多田氏公式[10](血腫體積=CT掃描血腫最大層面的長徑×短徑×CT掃描層數(shù)×CT掃描層厚)計算血腫體積。

1.4.2 近期療效 參照NIHSS標(biāo)準(zhǔn)于治療后7 d評定臨床療效，總分值0～42分，其中對于治療后NIHSS評分降低≥91%、46%～90%、19%～45%與≤18%分別評定痊愈、顯效、有效與無效，而治療后NIHSS評分增加>18%則評定為惡化。治療總有效=痊愈+顯效+有效。

1.4.3 遠(yuǎn)期療效 比較兩組治療后30 d NIHSS評分與GCS評分的差異，其中分值越低提示預(yù)后狀況越佳。

1.4.4 藥物安全性 比較兩組治療前后血小板計數(shù)(platelet，PLT)、凝血功能與肝腎功能的差異，凝血功能指標(biāo)主要包括凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、凝血酶時間(thrombin time，TT)與活化部分凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time，APTT)。肝功能指標(biāo)主要包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)。腎功能指標(biāo)主要包括血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)與血肌酐(serum creatinine，SCr)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件，兩組間符合正態(tài)分布的計量資料比較采用成組設(shè)計資料的t檢驗，兩組計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或非參數(shù)檢驗，P<0.05為差異有顯著性。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血腫再擴(kuò)大率的對比結(jié)果 研究組血腫再擴(kuò)大率為3.13%(2/64)，明顯低于對照組的20.31%(13/64)，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.137，P=0.003)。與治療前比較，兩組治療后血腫量明顯減少，P<0.05，研究組治療后血腫量明顯少于對照組，P<0.05(見表2)。

2.2 兩組臨床療效的對比結(jié)果 與對照組比較，研究組治療總有效率明顯增高，P<0.05(見表3)。

2.3 兩組預(yù)后狀況的對比結(jié)果 研究組NIHSS評分明顯低于對照組，GCS評分明顯高于對照組，P<0.05(見表4)。

2.4 兩組藥物安全性的對比結(jié)果 兩組PLT、PT、TT、APTT、ALT、TBIL、BUN、SCr水平與藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無顯著性(P>0.05)(見表5、表6)。

表2 兩組治療前后血腫量的對比結(jié)果

注：與同組治療前比較t=5.857，13.624，P=0.000

表3 兩組臨床療效的對比結(jié)果

表4 兩組預(yù)后狀況的對比結(jié)果

表5 兩組實驗室指標(biāo)的對比結(jié)果

表6 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的對比結(jié)果

3 討 論

目前，臨床上主要根據(jù)高血壓腦出血患者的出血量制定治療方案，其中對于少量出血(血腫量≤30 ml)則可采用常規(guī)內(nèi)科治療，對于大量出血則需采用外科手術(shù)治療。目前，由于血壓水平、凝血功能與缺氧缺血性損傷等誘發(fā)因子的影響，血腫再擴(kuò)大率高達(dá)30%～45%，并高發(fā)于腦出血后24 h內(nèi)[11]。再擴(kuò)大的血腫通過持續(xù)壓迫腦組織從而導(dǎo)致腦功能永久性損害。相關(guān)研究證實，血腫再擴(kuò)大是高血壓腦出血患者病情進(jìn)行性加重的主要原因之一，其病理機(jī)制可能為出血部位再次出血、持續(xù)性出血或繼發(fā)性出血[12]。近年來，臨床研究表明，止血藥物應(yīng)用于腦出血患者中的治療價值滿意，其通過預(yù)防血腫再擴(kuò)大，避免血腫再擴(kuò)大損傷腦組織，從而明顯改善神經(jīng)功能，使患者在改善近遠(yuǎn)期療效中獲益[13]。因此，止血藥物在高血壓腦出血患者血腫再擴(kuò)大的防治期間發(fā)揮重要的價值。血凝酶是經(jīng)高度純化提煉的蛇酶蛋白制劑，通過促進(jìn)出血位置的血小板集聚，釋放血小板因子3，促進(jìn)纖維蛋白原降解，形成纖維蛋白，進(jìn)而發(fā)揮止血與凝血的作用；并通過激活凝血因子的活性，促進(jìn)血凝，從而發(fā)揮止血的作用。部分研究顯示，應(yīng)用血凝酶對于消化性潰瘍出血患者的血液流動學(xué)參數(shù)幾乎無影響，且無血栓形成的相關(guān)病例出現(xiàn)[14]。可見作為止血藥物，血凝酶的藥物安全性較高。同時，另有研究顯示，血凝酶僅作用于出血位置，而對血管無影響。因而，血凝酶不會增加血栓形成或彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)的發(fā)生風(fēng)險。相關(guān)文獻(xiàn)顯示，顱內(nèi)血腫清除術(shù)前靜脈注入血凝酶可明顯減少手術(shù)出血量，縮短止血時間，且對凝血功能、肝臟功能與腎臟功能幾乎無影響，亦證實了血凝酶應(yīng)用于腦出血患者的藥物安全性較高[15]。因此，血凝酶是一種安全可靠的止血藥物，可用于腦出血患者的止血治療期間，但目前關(guān)于血凝酶在高血壓血腫再擴(kuò)大的防治中應(yīng)用價值及其藥物安全性的研究較為罕見。

本研究結(jié)果顯示，加用血凝酶治療患者血腫再擴(kuò)大率為20.31%明顯低于常規(guī)內(nèi)科治療患者的3.13%，血腫量明顯少于常規(guī)內(nèi)科治療患者。可見血凝酶對血腫再擴(kuò)大具有重要的防治作用。本研究共15例患者出現(xiàn)血腫再擴(kuò)大，其中長期服用阿司匹林6例，長期飲酒4例，可見長期服用阿司匹林或飲酒可能增加血腫再擴(kuò)大的發(fā)生風(fēng)險，與相關(guān)文獻(xiàn)相一致[16]。因此，在血凝酶治療期間需注意避免應(yīng)用阿司匹林或囑咐患者忌飲酒。發(fā)病6 h內(nèi)血腫再擴(kuò)大8例，6～24 h 7例，而靜脈注入血凝酶5～10 min則可發(fā)揮止血作用，持續(xù)1 d，剛好度過血腫再擴(kuò)大的高危時間段。但筆者認(rèn)為臨床上應(yīng)用血凝酶期間需注意不宜超早期(發(fā)病6 h內(nèi))首次應(yīng)用甘露醇，作為防治高血壓腦出血并發(fā)腦水腫最為有效藥物，甘露醇可通過減弱血腫壓迫止血的作用，改變周圍組織與血腫壓力梯度而導(dǎo)致再出血[17]。因此，筆者認(rèn)為需在高血壓腦出血患者發(fā)病6 h首次應(yīng)用甘露醇，可有效用于在腦水腫的治療。

本研究結(jié)果還顯示，與常規(guī)內(nèi)科治療患者比較，加用血凝酶治療患者治療總有效率明顯增高，同時，加用血凝酶治療患者NIHSS評分明顯低于常規(guī)內(nèi)科治療患者，GCS評分明顯高于常規(guī)內(nèi)科治療患者。可見血凝酶治療高血壓腦出血患者的近遠(yuǎn)期療效滿意。血凝酶通過促進(jìn)血小板聚集與纖維蛋白原降解，形成難溶性纖維蛋白，發(fā)揮凝血與止血的作用，避免再出血或血腫再擴(kuò)大，進(jìn)而避免血腫再擴(kuò)大導(dǎo)致的神經(jīng)組織不可逆性損害，有助于促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，進(jìn)而明顯改善高血壓腦出血患者的近遠(yuǎn)期療效。

本研究結(jié)果還顯示，加用血凝酶治療患者與常規(guī)內(nèi)科治療患者PLT、凝血功能指標(biāo)、肝腎功能指標(biāo)與藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無顯著性，且128例研究對象30 d內(nèi)無死亡病例。可見血凝酶用于高血壓腦出血患者中具有較高的藥物安全性，且不影響血小板、凝血與肝腎功能，與相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)果相一致[18]。這可能是由于血凝酶僅發(fā)揮促血小板聚集的作用，而對凝血與肝腎功能基本無任何影響。本研究嚴(yán)格按照巴曲亭的用法用量，僅用藥3 d，停藥后其藥理作用消失，因而不增加血栓形成的風(fēng)險。

綜上所述，血凝酶在防治高血壓腦出血患者血腫再擴(kuò)大中的應(yīng)用顯著，有助于明顯改善近遠(yuǎn)期療效，且不影響血小板、凝血與肝腎功能，具有較高的藥物安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。但由于本研究樣本量較少，不可替代全部病例的實際狀況，同時，血凝酶應(yīng)用于高血壓腦出血患者血腫再擴(kuò)大的最佳劑量與療程尚需進(jìn)一步研究探討。