抗Ma2抗體陽性的肺腺癌相關(guān)副腫瘤綜合征1例報告

盧蕻迪， 韓 睿， 龐效敏， 金 濤， 劉子玲

副腫瘤性神經(jīng)綜合征(paraneoplastic neurological syndromes，PNS)在所有癌癥患者中占1%～3%。這些綜合征是一組異質(zhì)性的癌癥相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，它可能涉及神經(jīng)系統(tǒng)的任何部分。這些疾病與癌癥有關(guān)，但不是由惡性腫瘤直接浸潤引起的[1]。抗Ma2相關(guān)腦炎不同于經(jīng)典的副腫瘤性邊緣腦炎或腦干腦炎，因此不易被識別。目前國內(nèi)少有報道，現(xiàn)將我院近期收治的1例抗Ma2抗體陽性的肺腺癌病例進行總結(jié)，以加強對該病的認識。

1 臨床資料

患者，男，67歲，因“頭暈伴視物雙影、走路不穩(wěn)8 m，加重伴起身行走困難1 m”于2018年8月28日入院。既往：高血壓病史20 y；吸煙史40 y，30支/d，已戒8 m；10 m前間斷發(fā)熱，體溫最高達39 ℃，偶有咳嗽、咳痰，于當?shù)蒯t(yī)院“抗結(jié)核”治療6 m，未見好轉(zhuǎn)。查體：神清語明，腦神經(jīng)查體未見明顯異常，四肢肌力5級，四肢肌張力正常，全身深、淺感覺正常，慌張步態(tài)，雙側(cè)指鼻試驗欠穩(wěn)準，雙側(cè)快速輪替試驗笨拙，雙側(cè)跟膝脛試驗欠穩(wěn)準，昂白氏征陰性，左側(cè)Chaddock征陽性，無頸項強直，Kernig征陰性。實驗室檢查：腰椎穿刺腦脊液壓力135 mmH2O，無色透明。腦脊液常規(guī)檢查：蛋白 0.65 g/L↑(正常值0.15～0.45 g/L)，葡萄糖 3.75 mmol/L，氯 121.7 mmol/L，潘氏反應(yīng)+，白細胞 8×106/L，紅細胞 0×106/L。腦脊液細胞學(xué)：白細胞6×106/L，偶見淋巴細胞，未見異常細胞。腦脊液免疫球蛋白IgG：75.40 mg/L↑(正常值0～34 mg/L)。(血、腦脊液)副腫瘤綜合征相關(guān)自身抗體：PNMA2(Ma2/Ta) 陽性，Ri、Yo、Hu、Amphiphysin、CV2/CRMP5 陰性。自身免疫性腦炎抗體、抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陰性。腫瘤標志物：糖鏈抗原724 82.59 U/ml↑(正常值<10.0)。Torch病毒抗體：單純皰疹病毒IgG抗體 6.799 s/co↑(正常值<1.0)，風疹病毒IgG抗體 2.501 s/co↑(正常值<1.0)，巨細胞病毒IgG抗體 6.799 s/co↑(正常值<1.0)。風濕三項：抗鏈球菌溶血素O 227.00 IU/ML↑(正常值0～200)。ANA2：抗SSA-52/Ro52。結(jié)核T斑點、血沉、肌酸激酶、乳酸脫氫酶、同型半胱氨酸、維生素B12、甲功三項、外科綜合、免疫五項、pANCA + cANCA等未見異常。影像學(xué)檢查：頭部MRI：腦橋、雙側(cè)基底節(jié)、放射冠、半卵圓中心、側(cè)腦室旁、額葉見多發(fā)斑點狀、斑片狀異常信號，T1WI呈等及低信號，T2WI呈高信號，Dark-Fluid呈高信號，DWI未見明顯彌漫受限，增強掃描未見明顯強化，腦溝、腦裂增寬加深，雙側(cè)側(cè)腦室擴張(見圖1 A～E)。頭部MRA未見異常。眼底照相(雙)：視網(wǎng)膜動脈硬化(雙)。同視機(復(fù)像)：提示輕度垂直斜視，左眼下直肌功能輕度障礙，右眼下轉(zhuǎn)輕度受限。PET/CT：(1)左肺下葉胸膜下團塊，代謝增高，考慮周圍型肺癌(見圖1 F、G)；(2)右側(cè)頂葉FDG攝取較對側(cè)減低；(3)雙肺上葉小結(jié)節(jié)，代謝不高；雙肺門及縱膈淋巴結(jié)代謝增高；(4)左側(cè)腮腺區(qū)高代謝結(jié)節(jié)，考慮混合性腺瘤；直腸末端代謝增高，考慮炎性。轉(zhuǎn)入胸外科行左肺下葉根治術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理：浸潤性腺癌(見圖1H)，pTNM：T2bN0，病理分期：ⅡA期。術(shù)后患者頭暈、視物雙影癥狀好轉(zhuǎn)，能坐起、站立。

2 討 論

抗Ma2抗體(也被稱作抗Ta抗體)為特異性抗神經(jīng)元抗體的一種，靶抗原Ma2是一個42kDa的蛋白，有人推測Ma2主要在mRNA的生物合成中發(fā)揮作用[2]，它分布于正常的腦組織，邊緣系統(tǒng)、間腦、腦干、小腦為Ma2蛋白高表達的區(qū)域。國內(nèi)外報道，抗Ma2副腫瘤綜合征中以邊緣性、間腦、腦干腦炎較常見，較少表現(xiàn)為小腦共濟失調(diào)、脊髓病，有時上述癥狀同時存在[3，4]。其潛在病理機制尚不清楚，病理研究已經(jīng)證實炎癥細胞浸潤到受影響的組織中，提示體液和T細胞反應(yīng)之間可能存在相互作用[3，5]。

患者2017年10月間斷發(fā)熱，體溫最高達39 ℃，偶有咳嗽、咳痰，就診于當?shù)蒯t(yī)院，行肺CT檢查提示左肺下葉結(jié)節(jié)狀高密度影，考慮“肺結(jié)核”，曾行抗結(jié)核治療6 m。2018年1月患者出現(xiàn)頭暈、嗜睡、眼瞼下垂、視物雙影及軀體和肢體共濟失調(diào)，多次就診于當?shù)蒯t(yī)院，未能明確病因，且癥狀逐漸加重。從臨床表現(xiàn)來看，該患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍神經(jīng)系統(tǒng)均有累及，入院時頭部MRI、頸椎MRI、頭部MRA、腹部彩超未見異常信號，肺CT提示左肺下葉病灶，腫瘤標志物中CA724輕度升高。該患為老年男性，長期吸煙史，高度懷疑副腫瘤綜合征，給予提檢PET/CT及副腫瘤綜合征相關(guān)自身抗體的篩查，結(jié)果回報血清及腦脊液抗PNMA2(Ma2/Ta)陽性。PET/CT提示左肺下葉胸膜下團塊，代謝增高，行左肺下葉根治術(shù)，病理提示浸潤性腺癌。

該患者較為特殊之處在于：(1)副腫瘤綜合征通常與隱匿性腫瘤相關(guān)，抗Ma2相關(guān)的PNS最常見于小于50歲患者的睪丸生殖細胞腫瘤、大于50歲患者可見于小細胞肺癌、肺腺癌、乳腺癌、直腸癌、胃癌、淋巴瘤、胸腺瘤等[6]。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀大多先于腫瘤的診斷，而本例患者先發(fā)現(xiàn)異常病灶，未進一步檢查明確病灶性質(zhì)，而后表現(xiàn)出副腫瘤綜合征癥狀并逐漸加重。(2)副腫瘤性小腦變性(paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD)是一種特殊類型的PNS，影響小腦的神經(jīng)功能缺損，破壞性強，與多種自身抗體相關(guān)，而抗Ma2抗體陽性的PCD較為罕見。通常表現(xiàn)為急性或亞急性肢體和軀干共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙、吞咽困難、復(fù)視和眩暈，神經(jīng)系統(tǒng)綜合征持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，然后穩(wěn)定在非常差的功能水平，患者無法行走或進行精細運動。該患者以肢體及軀干共濟失調(diào)癥狀較重，術(shù)后軀干共濟失調(diào)癥狀改善。(3)抗Ma2抗體陽性相關(guān)的PNS在眼科學(xué)上表現(xiàn)為眼球運動障礙、垂直凝視麻痹、快速眼動期睡眠障礙、復(fù)視、眼瞼下垂、斜視陣攣、眼撲動、斜視，眼危象，眼球追蹤，內(nèi)直肌麻痹，上斜肌麻痹，霍納征，眼球震顫[3，7，8]。該患者自述斜視時上下雙影，但入院時眼科查體眼球未見明顯活動受限，遂行同視機(復(fù)像)結(jié)果提示輕度垂直斜視，左眼下直肌功能輕度障礙，右眼下轉(zhuǎn)輕度受限。患者眼肌損害較輕，術(shù)后視物雙影癥狀好轉(zhuǎn)。Ikawa等表示糖皮質(zhì)激素、血漿置換和免疫球蛋白的治療以及腫瘤本身的治療，偶爾會改善這些副腫瘤的視覺癥狀。然而，其預(yù)后取決于其潛在的惡性程度[9]。

患者頭部MRI的T2WI顯示腦橋、雙側(cè)基底節(jié)、放射冠、半卵圓中心、側(cè)腦室旁、額葉上高信號，增強掃描未見異常，PET/CT未見高代謝現(xiàn)象，考慮此為多發(fā)性腦梗表現(xiàn)，同時PET/CT檢測出潛在的腫瘤。據(jù)報道，F(xiàn)DGPET/CT是一種診斷PNS疑似原發(fā)性腫瘤患者的高精度診斷方法[10]。在最近報道的少數(shù)PCD病例中，除了PET/CT檢測潛在腫瘤外，還發(fā)現(xiàn)了小腦高代謝現(xiàn)象[11～13]。Choi等[12]報道了急性期免疫反應(yīng)所致的炎癥過程可能引起PCD患者小腦高代謝。因此，Abdulaziz等建議，這一有趣的發(fā)現(xiàn)可以作為未來的成像生物標記物，以確認診斷為PCD疑似患者。需要進一步研究，以澄清其在診斷PCD疑似病例方面的有效性[13]。

綜上，抗Ma2抗體陽性相關(guān)的PNS是一種罕見的腫瘤神經(jīng)并發(fā)癥，常先于潛在腫瘤的診斷。常見的特異臨床表現(xiàn)主要為發(fā)作性睡病、嗜睡、眼球運動障礙、垂直凝視麻痹、癲癇發(fā)作、運動減少、復(fù)視等。該患者主要表現(xiàn)為共濟失調(diào)，存在復(fù)視但眼科查體不典型，進一步眼科檢查及腫瘤相關(guān)篩查額外重要，且血清或腦脊液副腫瘤綜合征相關(guān)自身抗體的檢測也為尋找潛在的腫瘤提供指導(dǎo)，及時發(fā)現(xiàn)和治療腫瘤有助于穩(wěn)定或改善神經(jīng)疾病。

腦橋、雙側(cè)基底節(jié)、放射冠、半卵圓中心、側(cè)腦室旁、額葉見多發(fā)斑點狀、斑片狀異常信號，T1WI(A)呈等及低信號，T2WI(B)呈高信號，Dark-Fluid(C)呈高信號，DWI(D)未見明顯彌漫受限，增強掃描(E)未見明顯強化，腦溝、腦裂增寬加深，雙側(cè)側(cè)腦室擴張。PET/CT圖像(F、G)顯示左肺下葉胸膜下團塊，代謝增高，考慮周圍型肺癌。病理(H)：浸潤性肺腺癌，HE×200。

圖1 患者頭部MRI、PET/CT及病理資料