以精神行為異常為首發表現的繼發性甲基丙二酸血癥合并高同型半胱氨酸血癥1例報告

黃 剛， 周鑫華， 鄒雪琴， 吳曉牧

甲基丙二酸血癥(MMA)合并高同型半胱氨酸血癥(HHcy)是一種有機酸代謝異常的疾病，其分為遺傳性和非遺傳性，遺傳性為常染色體隱性遺傳，非遺傳性多為維生素B12缺乏所致，兩者的臨床表現非常相似，復雜多樣常常引起多個系統或器官的病變。現報告1例我科診斷的由于維生素B12嚴重缺乏以精神行為異常為首發表現的繼發性MMA合并HHcy。

1 臨床資料

患者，女，69歲，于2018年5月3日無任何誘因出現了頭暈伴視物旋轉、頻繁嘔吐，進食少，在當地醫院住院，診斷為眩暈綜合征，給與治療(具體治療不詳)，頭暈、嘔吐癥狀緩解出院，出院后患者逐漸出現了整天懷疑自己胃部有問題，甚至懷疑自己患有癌癥，進食進一步減少，甚至出現厭食，情緒煩躁，睡眠差，失眠。又到當地醫院就診，考慮為抑郁狀態，給與了帕羅西汀治療，癥狀無改善，于2018年6月22日出現了發作性肢體抖動，感心慌，偶伴有下頜抖動，每次持續時間為0.5 h～1 h不等，發作頻率從1次/d發展到4～5次/d，于2018年7月2日從我科門診收入住院，患者有6 y的胃炎的病史，飲食較差。入院體檢：神志清楚，下頜輕微抖動，頸無抵抗，四肢肌張力正常，肌力5級，腱反射減弱，病理征陰性。腦電圖可見各導聯可見較多散在及 短程中波幅的慢波，纖維胃鏡檢查提示非萎縮性胃炎，頭磁共振提示多發性腔隙性腦梗死(2018年7月2日)，血常規：紅細胞 2.39×1012/L↓(4.80～5.80×1012/L) 血紅蛋白 99 g/L↓(130～175 g/L) 紅細胞比積0.281 L/L↓(0.38～0.508 L/L) 平均紅細胞體積117.6 fL↑ (80～100fL)平均紅細胞血紅蛋白含量41.5pg↑ (26～32 pg)血乳酸脫氫酶304IU/L↓↑ 血鉀3.0 mmol/L↓ (3.5～5.3 mmol/L)鈉 131 mmol/L↓(137～147 mmol/L) 氯 94 mmol/L↓(99～100 mmol/L)，血同型半胱氨酸(Hcy) 138.9umol/L↑(4.0～15.4 μmol/L)，血維生素B12<83.00 pg/ml↓(201-804 pg/ml) 葉酸正常 維生素A、B1、B2、B6、C、E正常，尿有機酸檢查：甲基丙二酸 139.23 nmol/mg. 肌酐↑(0.20～3.60 nmol/mg. 肌酐) 丙二酸 1.10 nmol/mg. 肌酐↑ (0～1.0 nmol/mg. 肌酐) 甲基枸櫞酸 8.75 nmol/mg. 肌酐(0-1.10 nmol/mg. 肌酐)。患者于2018年7月4日，病情加重，出現了嗜睡，2018年7月5日夜間出現一過性呼之不應，無肢體抽搐、牙關緊閉，持續了20 min，神志恢復到昏睡狀態，于2018年7月6日再次行頭磁共振檢查提示(見圖1)：右額葉長T1長T2信號，DWI呈高信號，雙尾狀核、豆狀核、蒼白球、小腦半球多發對稱性的長T1長T2，DWI呈高信號，考慮為代謝性腦病可能。基因檢測：未檢測到MMA突變基因，而檢測到MTHFR基因 C677T及A1298C突變。本患者診斷考慮為(1)維生素B12缺乏所致的繼發性MMA合并HHcy；(2)MTHFR基因缺陷；(3)周圍神經病；(4)巨幼細胞性貧血。給與維生素B12500 μg 肌注Bid，葉酸 5 mg 口服Bid，7 d后癥狀恢復正常，復查血Hcy恢復正常，改為甲鈷胺0.5 mg口服3次/d，于2018年7月15日出院，繼續口服甲鈷胺和葉酸，2018年8月16日電話隨訪，患者一切正常，癥狀無反復。

圖1 頭磁共振(A、B、C、D為DWI序列 E、F為FLAIR序列)右額葉長T1長T2信號，DWI呈高信號，雙尾狀核、豆狀核、蒼白球、小腦半球多發對稱性的長T1長T2，DWI呈高信號。

2 討 論

MMA合并HHcy是由于維生素B12代謝異常所致的一種嚴重的多系統受損的代謝異常性疾病，其分為遺傳性和非遺傳性，遺傳性為先天性維生素B12代謝缺陷病，分為cblC型、cblD型、cblF型和cblJ型，我國最常見是cblC型，是由于MMACHC基因的突變所致，該疾病的生化標志物是血漿、尿液中的甲基丙二酸升高和血漿中的總Hcy升高，非遺傳性為繼發性的，主要由于攝入不足、吸收不良、需求量增加、特殊藥物治療等導致維生素B12缺乏所致，又稱維生素B12缺乏病。維生素B12缺乏之所以會引起Hcy 及甲基丙二酸升高，主要是由于維生素B12參與了這兩種代謝產物清除途徑，Hcy通過兩種主要途徑代謝[1]：(1)甲基化途徑(2)轉硫途徑。在甲基化的途徑中維生素B12和葉酸起到非常重要的作用，因此，葉酸和維生素B12的缺乏會影響Hcy的正常代謝。甲基丙二酸的代謝需要通過線粒體酶轉化為甲基丙二酰輔酶A，然后轉化為琥珀酰輔酶A，所述線粒體酶起作用需要腺苷鈷胺素形式的維生素B12，不需要葉酸，因此，血漿和尿液中甲基丙二酸的含量僅在維生素B12缺乏時上升，但在葉酸缺乏時不上升。與Hcy一樣，甲基丙二酸水平隨維生素B12缺乏程度不斷變化，總的來說，血漿維生素B12和甲基丙二酸之間存在負相關[2]。有研究[3]證實血清維生素B12<150 pmol/L時，90%患者會出現甲基丙二酸增高。因此，維生素B12缺乏可以導致MMA合HHcy。

維生素B12是重要的輔酶，其缺乏可以導致血液系統、神經系統及代謝等損害，引起與HHcy、惡性貧血、MMA、血管性癡呆、抑郁癥、阿爾茨海默病等疾病，其中引起精神異常、抑郁癥比較少見，本患者以精神行為異常為首發表現，主要表現為妄想癥和厭食癥，并還誤診為抑郁狀態并給與了抗抑郁治療，但是效果不好，病情進一步發展加重，最后考慮是由于維生素B12缺乏及高甲基丙二酸所致，因為維生素B12參與血液系統中的紅細胞發育和成熟、確保腦神經細胞的氧供應、維持中樞周圍髓鞘神經的正常代謝、保持神經纖維的完整性，使腦功能維持在正常狀態。維生素B12缺乏，可能出現精神異常、抑郁癥的表現。另外，有文獻報道MMA能引起精神癥狀，2015年 Liu等[4]報告了1例以厭食癥和妄想癥為最初癥狀的遲發性cblC的患者，2017年Wu等[5]報道了一對以狂躁性抑郁征為首發表現并基因證實為晚發型cblC的兄弟患者，因此MMA也會引起精神癥狀及抑郁癥的表現，但是比較少見。

維生素B12缺乏所致的繼發性MMA合并HHcy國內期刊報道的比較少，多為母親維生素B12缺乏影響了嬰幼兒，而老年人發病更少，雖然據統計老年人維生素B12不足非常普遍，有研究[6，7]顯示維生素B12水平常常是隨著年齡增長而降低，這在老年人中更為常見，因為老年人消化功能減退，再加上不合理節食，導致維生素B12攝入吸收障礙，另外，慢性胃腸與肝膽疾病、長期使用二甲雙胍降糖等也會導致維生素B12缺乏。本患者血清維生素B12極低，推測可能是患者長期飲食較差，由于眩暈導致頻繁嘔吐影響進食，可能出現維生素B12缺乏，表現為妄想癥和厭食癥，導致了患者飲食更差，導致血清的維生素B12濃度進一步下降，病情進一步加重，表現為精神行為異常，甚至神志不清，頭磁共振顯示為雙側尾狀核和蒼白球受累，腦電圖異常，血清中的Hcy及尿甲基丙二酸、甲基枸櫞酸明顯升高，巨幼細胞性貧血，基因檢測沒有發現遺傳性甲基丙二酸血癥的相關基因，而只提示MTHFR基因 C677T及A1298C突變。因此，本患者診斷考慮為維生素B12缺乏所致的繼發性MMA并HHcy。MTHFR基因編碼亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)，該基因的多態性導致MTHFR不耐熱，活動減少，活動的減少可能會減少5-甲基四氫葉酸(5-MTHF)的濃度，并最終提升Hcy水平[1]，因此，MTHFR基因的多態性主要影響了Hcy的代謝而不影響甲基丙二酸代謝，本病Hcy升高考慮是MTHFR基因多態性和維生素B12缺乏共同結果。

維生素B12缺乏所致MMA合并HHcy的治療主要是給予大劑量維生素B12，能夠快速降低甲基丙二酸和Hcy，改善癥狀，本患者使用了7 d大劑量的維生素B12及葉酸后，癥狀明顯改善，同型半胱氨酸恢復到正常水平，以后給與了甲鈷胺及葉酸口服，患者目前癥狀無反復。

綜上，患有維生素B12缺乏所致的MMA合并HHcy成人患者少見，由于各種各樣的癥狀，早期診斷具有挑戰性，正確的診斷很重要，因為及時治療通常可以改善臨床，當具有高血清同型半胱氨酸水平的成人患者(尤其有攝入不足、吸收不良、使用二甲雙胍治療病史的患者)出現神經精神癥狀時，常見的神經系統疾病無法解釋，需要考慮繼發性的MMA合并HHcy，但是還需要與遲發性cblC病相鑒別。