白細(xì)胞亞型與缺血性腦卒中預(yù)后關(guān)系的研究進(jìn)展

袁茂婷 李光勤

[摘要]腦卒中是一種高致死率及高致殘率疾病，其中約70%為缺血性卒中，卒中預(yù)后與患者生存質(zhì)量息息相關(guān)，入院時(shí)對(duì)卒中預(yù)后的預(yù)測(cè)可指導(dǎo)臨床治療、護(hù)理及康復(fù)方案的制定。白細(xì)胞是人體內(nèi)主要的介導(dǎo)免疫反應(yīng)的血細(xì)胞，分為中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞等，其中中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞共占60%～90%。研究表明，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值均與缺血性卒中短期預(yù)后密切相關(guān)。本文對(duì)中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞與急性缺血性卒中短期預(yù)后的關(guān)系及其機(jī)制進(jìn)行綜述，以指導(dǎo)臨床盡早積極干預(yù)，改善不良預(yù)后。

[關(guān)鍵詞]中性粒細(xì)胞;淋巴細(xì)胞;缺血性腦卒中;預(yù)后

[中圖分類號(hào)] R743.31? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）2（c）-0016-04

[Abstract] Stroke is known as its high fatality and high morbidity， approximately 70% of which are cerebral infarction. The prognosis after stroke is closely related to the quality of life of patients. The prediction of post-stroke prognosis at admission can guide clinical treatment， nursing and rehabilitation programs. White blood cells are the main blood cells that mediate the immune response in human body， they are divided into neutrophils， lymphocytes and eosinophils and so on. The neutrophils and lymphocytes account for 60%-90%. Studies have shown that neutrophil counts， lymphocyte counts， and neutrophil/lymphocyte ratios are closely related to short-term prognosis of ischemic stroke. This article reviews the relationship between neutrophils and lymphocytes and short-term prognosis of acute ischemic stroke and its mechanism to guide early clinical intervention and improve poor prognosis.

[Key words] Neutrophils; Lymphocyte; Ischemic stroke; Prognosis

腦卒中是以神經(jīng)功能缺失為主要特征的急性腦血管疾病。世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示，腦卒中是繼腫瘤、心血管病后人群第三大死亡殺手，在我國(guó)是第一位死亡原因，是人類死亡和殘疾的主要原因，其中約70%為缺血性卒中。我國(guó)大部分發(fā)生缺血性腦卒中的患者到院時(shí)已錯(cuò)過溶栓與取栓的時(shí)間窗，因此加強(qiáng)對(duì)缺血性腦卒中預(yù)后影響因素的認(rèn)識(shí)，可指導(dǎo)臨床方案的制定以減輕神經(jīng)功能缺損程度。

白細(xì)胞分為嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，每個(gè)亞型具有不同的致炎和免疫功能，在心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。腦缺血后，中性粒細(xì)胞透過破壞的血腦屏障后可釋放炎性細(xì)胞因子、趨化因子、蛋白酶及活性氧等，造成缺血半暗帶內(nèi)的細(xì)胞死亡，加重血腦屏障破壞、腦水腫及腦損傷。但淋巴細(xì)胞又可通過釋放細(xì)胞生長(zhǎng)因子激活神經(jīng)修復(fù)細(xì)胞，發(fā)揮組織修復(fù)抗炎作用。

1中性粒細(xì)胞與缺血性腦卒中預(yù)后的關(guān)系

中性粒細(xì)胞占白細(xì)胞總量的50%～70%，是整個(gè)免疫系統(tǒng)以及外周血液循環(huán)中最為豐富和廣泛存在的白細(xì)胞。一般正常人體內(nèi)的中性粒細(xì)胞數(shù)量維持在（2.5～7.5）×109/L，未被激活的中性粒細(xì)胞在人體中的半衰期為4～10 h。相關(guān)研究表明，缺血性腦損傷后，中性粒細(xì)胞是第一個(gè)滲透到缺血腦組織的白細(xì)胞亞型[1]，一般腦缺血后30 min即可到達(dá)，并在數(shù)小時(shí)內(nèi)上升，通過直接在缺血腦組織中分泌有害物質(zhì)或炎癥介質(zhì)進(jìn)一步加重腦損傷。

一項(xiàng)納入8829例缺血性腦卒中患者的大型研究顯示入院時(shí)總白細(xì)胞計(jì)數(shù)是卒中嚴(yán)重程度、出院時(shí)殘疾程度、30 d死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[2]，白細(xì)胞計(jì)數(shù)每增長(zhǎng)1×109/L，以上三者嚴(yán)重程度增加1.06倍左右。考慮到中性粒細(xì)胞在白細(xì)胞計(jì)數(shù)中占比最高，推測(cè)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與腦卒中預(yù)后情況成負(fù)相關(guān)關(guān)系。一項(xiàng)納入1731例患者的研究表明，與中性粒細(xì)胞<74%的患者相比，中性粒細(xì)胞>74%的患者嚴(yán)重卒中（NIHSS評(píng)分≥16分）風(fēng)險(xiǎn)增加2.54倍[3]。與高級(jí)成像共同預(yù)測(cè)腦卒中結(jié)局[4]時(shí)，90 d時(shí)結(jié)果不佳（mRS評(píng)分3～6分）的患者嗜中性粒細(xì)胞較正常值增加44%，這種明顯的增長(zhǎng)較結(jié)局良好組（mRS評(píng)分0～2分）增加12%，并且可持續(xù)到卒中后1周。在該研究中，不良結(jié)果組嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在24 h和7 d時(shí)才顯著增加，與入院時(shí)計(jì)數(shù)無關(guān)聯(lián)。這提示外周嗜中性粒細(xì)胞反應(yīng)可能由嚴(yán)重急性缺血觸發(fā)，越大的病變體積觸發(fā)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加比例越多;相應(yīng)的，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)越高，缺血半暗帶擴(kuò)大及壞死風(fēng)險(xiǎn)越高，從而導(dǎo)致最終梗死面積越大。Buck等[5]的研究提供了佐證，把中性粒細(xì)胞（×109/L）分為<4.1、4.1～<5.4、5.4～7.5、>7.5四分位數(shù)時(shí)，最高四分位數(shù)的患者DWI梗死面積較最低四分位數(shù)多10 ml左右。

英國(guó)伯明翰大學(xué)開展了白細(xì)胞計(jì)數(shù)與缺血性腦卒中后神經(jīng)功能惡化機(jī)制的研究[6]，神經(jīng)功能惡化定義為急性缺血性卒中后24 h內(nèi)NIHSS評(píng)分增加≥2分。結(jié)果表明在癥狀重（NIHSS評(píng)分較高）、結(jié)局差（mRS評(píng)分>2分）、住院時(shí)長(zhǎng)更長(zhǎng)（>8 d）的患者中，中性粒細(xì)胞在神經(jīng)功能惡化的前后均有升高的表現(xiàn)，且中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與不良預(yù)后成正相關(guān)。但升高幅度并不高，考慮與納入的研究對(duì)象全部為神經(jīng)功能惡化患者，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)基數(shù)較高相關(guān)。

在具體到中性粒細(xì)胞對(duì)急性腦梗死發(fā)展及預(yù)后的影響機(jī)制包括如下內(nèi)容。①激活、聚集與黏附：中性粒細(xì)胞會(huì)在6～24 h內(nèi)向損傷部位血管遷徙，通過在缺血局部釋放酸性磷酸酶和活性氧等[7]蛋白水解酶等破壞血腦屏障，造成腦水腫、加重組織損傷嚴(yán)重程度和增加再次梗死風(fēng)險(xiǎn);②參與血栓形成[8]：中性粒細(xì)胞通過導(dǎo)致血小板聚集、釋放蛋白酶、產(chǎn)生組織因子等啟動(dòng)內(nèi)源性及外源性凝血途徑，使機(jī)體處于高凝狀態(tài);③中性粒細(xì)胞參與動(dòng)脈斑塊的形成與破裂。

由此推測(cè)下調(diào)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，可能降低再灌注后梗死部位的面積[9]。但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，抗中性粒細(xì)胞治療并未在急性腦梗死預(yù)后中取得良好效果[10]，這種情況可能存在以下兩種原因。①作為卒中的快速反應(yīng)者，中性粒細(xì)胞有助于單核細(xì)胞募集到中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞中，并且也參與吞噬作用，從而引發(fā)其去除壞死的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織，一定程度上減輕梗死處炎癥反應(yīng);②可能與免疫抑制治療會(huì)導(dǎo)致易感染傾向，增加肺炎、尿路感染等[11]感染發(fā)生率，反而會(huì)導(dǎo)致不良預(yù)后及增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。

2淋巴細(xì)胞與缺血性腦卒中預(yù)后的關(guān)系

淋巴細(xì)胞是體積最小的白細(xì)胞，占白細(xì)胞總量的20%～40%，分為T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，是機(jī)體免疫應(yīng)答的重要組成部分。在腦卒中后，淋巴細(xì)胞在炎癥誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)中具有調(diào)節(jié)作用。

在白細(xì)胞亞型在急性腦卒中預(yù)后的預(yù)測(cè)作用研究中顯示，淋巴細(xì)胞與卒中后NIHSS評(píng)分及90 d不良結(jié)局相關(guān)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)越低，入院后第1周內(nèi)癥狀改善越小，并且在3個(gè)月時(shí)功能結(jié)局較差[12]。對(duì)缺血性腦卒中后神經(jīng)功能惡化機(jī)制的研究表明，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在神經(jīng)功能惡化發(fā)生前2 d至當(dāng)天較低[6]。可以由此推測(cè)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低后可能造成機(jī)體防御功能低下，腦缺血部位炎癥反應(yīng)越強(qiáng)導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化。使用外周免疫細(xì)胞計(jì)數(shù)和高級(jí)成像共同預(yù)測(cè)腦卒中結(jié)局時(shí)[3]，90 d預(yù)后較差的患者（mRS 3-6）淋巴細(xì)胞較預(yù)后正常值減少7%。

Buck等[5]在研究中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與卒中后梗死體積的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，高淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和更好的短期和長(zhǎng)期結(jié)局之間存在顯著相關(guān)性，淋巴細(xì)胞的減少對(duì)早期神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)和長(zhǎng)期功能結(jié)果具有負(fù)面影響。結(jié)局不良患者的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低可能是對(duì)初始嚴(yán)重卒中的反應(yīng)，當(dāng)缺少淋巴細(xì)胞參與缺血區(qū)域的保護(hù)機(jī)制后，腦損傷嚴(yán)重程度及相應(yīng)并發(fā)癥的概率均會(huì)升高。但是，缺血性卒中后應(yīng)激激素如兒茶酚胺及下丘腦-垂體-腎上腺軸興奮性釋放會(huì)使淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)有呈下降的趨勢(shì)[13]。這些激素的釋放導(dǎo)致外周白細(xì)胞快速但相對(duì)短暫的增加，但由于激素的選擇性調(diào)節(jié)，對(duì)淋巴細(xì)胞作用為下調(diào)效應(yīng)。

淋巴細(xì)胞在卒中后第1天開始增加，第7天達(dá)到峰值。T淋巴細(xì)胞通過釋放細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子激活小膠質(zhì)細(xì)胞，在修復(fù)發(fā)炎組織方面發(fā)揮重要作用。淋巴細(xì)胞減少反映了增加的基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平和交感神經(jīng)緊張，導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子和細(xì)胞毒性物質(zhì)的產(chǎn)生增加，加重缺血性損傷[14]。實(shí)際上，淋巴細(xì)胞在缺血性卒中的作用機(jī)制尚未完全明確，仍需要更多的相關(guān)實(shí)驗(yàn)來探索其關(guān)系及影響效應(yīng)。

3中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與缺血性腦梗死預(yù)后的關(guān)系

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞對(duì)缺血性腦卒中預(yù)后均有顯著影響，但影響效果目前尚存在爭(zhēng)議，因此研究中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值對(duì)缺血性腦卒中的影響可同時(shí)平衡兩個(gè)指標(biāo)的相互作用從而得到更客觀的結(jié)果。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）代表2種不同卻互補(bǔ)的免疫途徑的比值，中性粒細(xì)胞增高反映了系統(tǒng)炎癥的惡化，往往預(yù)示著腦梗死面積較大，預(yù)后較差;淋巴細(xì)胞數(shù)量增多表示機(jī)體應(yīng)激性的增強(qiáng)，抗炎能力越強(qiáng)。淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞兩種亞型被NLR整合為一體，NLR越高，表示炎癥的情況越嚴(yán)重，是急性缺血性腦卒中預(yù)后的良好預(yù)測(cè)因子。

多項(xiàng)研究表明NLR作為炎癥反應(yīng)強(qiáng)弱標(biāo)志物，可以預(yù)測(cè)急性缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作及急性出血性卒中的短期預(yù)后及死亡[15]。Tokjoz 等[16]在2013年第一次將NLR與急性腦卒中后短期死亡率進(jìn)行研究，在這項(xiàng)納入255例急性腦卒中患者的回顧性研究中，60 d死亡率為27.8%，NLR值與死亡率成正相關(guān)。該研究的中位NLR為5.0，當(dāng)NLR>5.0時(shí)，短期死亡率的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為45.7%。在隨后的另一項(xiàng)研究中，NLR>4.1即可預(yù)測(cè)急性腦卒中的30 d時(shí)的死亡[17]。當(dāng)3個(gè)月改良Rankin量表評(píng)分≥3分被認(rèn)為是不良結(jié)果時(shí)，NLR≥2.995可預(yù)測(cè)不良結(jié)局[18]。Brooks等[19]對(duì)116例急性腦梗死后接受血管內(nèi)治療的患者進(jìn)行回顧性研究示，對(duì)年齡<80歲的患者，在接受任何血管內(nèi)治療（IV tPA，IA tPA或機(jī)械性血栓切除術(shù)）后，高NLR（≥5.9）可預(yù)測(cè)90 d不良結(jié)局和死亡（mRS評(píng)分4～6分），而低NLR（≤3.2）預(yù)測(cè)90 d功能獨(dú)立（mRS評(píng)分0～3分）。

除了對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)，NLR對(duì)功能恢復(fù)及相關(guān)并發(fā)癥也有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。Maestrini等[20]在一項(xiàng)納入846例溶栓（rtPA）治療腦卒中前的高中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)預(yù)測(cè)不良結(jié)局的研究中，其中一個(gè)終點(diǎn)為癥狀性顱內(nèi)出血，結(jié)果顯示在NLR≥4.8的患者中，sICH的發(fā)生率為13.6%，而NLR<4.8的患者，sICH發(fā)生率僅為3.1%。一篇納入9項(xiàng)大型研究的Meta分析得出[21]，較高NLR在出現(xiàn)3個(gè)月時(shí)死亡，出院時(shí)功能不良以及癥狀性顱內(nèi)出血（sICH）的OR值分別為2.35、2.38和4.32。