舌癌動/靜脈輔助化療的臨床療效觀察

張立剛 易杰 姚禮 張霓霓 胡小華 黃桂林

舌癌90%以上為上皮源性鱗狀細胞癌(SCCA)，具有較強的侵襲性、早期易發生轉移等生物學特點[1]，其發生影響患者的語音、吞咽、咀嚼等重要功能，嚴重危害人體健康。我院采用術前選擇性舌動脈插管灌注新輔助化療，取得較好療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2008-03～2015-03的舌癌患者共50 例。納入標準：①經病理診斷為舌鱗狀細胞癌，病理分級為：Ⅱ級和Ⅲ級；②所有患者化療前未接受任何治療；③治療方案選擇經過1～3 療程化療后行手術治療。其中男性31 例，女性19 例。位于舌前1/3的23 例，舌中1/3的27 例。臨床分期：Ⅱ期23 例，Ⅲ期19 例，Ⅳ期8 例。隨機分成2 個治療組，A組：選擇性舌動脈化療27 例(II期15 例、III期11 例、IV期5 例)，B組：靜脈化療23 例(II期12 例、III期8 例、IV期3 例)。

1.2 治療方法

1.2.1 治療前準備 入院后宣教使患者建立良好的生活習慣，戒煙酒，并針對口腔情況及時清潔牙齒、去除殘根、殘冠和不良修復體等局部刺激因素。按前文獻所述[2]行顳淺動脈逆行插管化療泵植入術，注入0.5%亞甲藍，靶區藍染說明插管成功(圖1)。

圖1 亞甲藍在舌體顯色情況

1.2.2 化療方案及治療方法 舌癌新輔助化療首選DF方案[3]，即第1 天100 mg/m2劑量的卡鉑， 第2～4 天1 000 mg/m2劑量的5-氟尿嘧啶， 給藥時間滿96 h。化療期間每日補液量在2 500 ml以上。A組：使用微量注射泵持續動脈灌注；B組：選用手背靜脈網靜脈分支(宜選粗、直、彈性好的血管)滴注。3 周后重復，不良反應加重不能耐受化療者給予1 個周期，不良反應較輕者化療3 個周期后行手術治療。化療后行舌癌原發灶聯合頸淋巴結清掃術，并選擇病理學檢查。

1.3 療效評價標準及療效判斷

1.3.1 臨床療效評價標準 在化療前、結束后第21 天由兩位主治醫師檢查原發腫瘤的大小(螺旋CT 5 mm層面對原發灶連續掃描，二維雙徑測量：以最大徑和最大垂直徑的乘積代表腫瘤的體積)和腫瘤外觀的變化，彩超探查頸部轉移灶的大小。臨床療效評價：按WHO腫瘤化療療效標準分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、穩定(stable disease, SD)、進展(progressive disease,PD)，其中CR和PR稱為有效病例。

1.3.2 化療后病理學評價標準 腫瘤組織經HE染色后由病理醫生評定每張切片分級，參照放療后的組織病理學評價標準[4]： 0,無下述組織病理學表現；I,腫瘤細胞發生了典型的改變，但腫瘤結構沒被破壞(可以是個別的腫瘤細胞溶解)；II,除了細胞的典型改變外，腫瘤的結構因細胞的消失而發生破壞，然而數量不定的腫瘤細胞仍然存在： ①腫瘤結構的破壞輕微，有活力細胞常見； ②腫瘤破壞嚴重，有活力細胞數量很少；III,顯著的改變，可能已經不能存活(活力低下)的腫瘤細胞單個或小簇的出現，而有活力的細胞極少見；IV,所有切片都看不見腫瘤細胞： ①可看見大片的凝固壞死； ②肉芽組織，可以有或沒有小片的壞死(包括角化碎片)殘留； ③只見瘢痕組織。

1.4 統計學方法

使用SPSS 17.0統計軟件，采用卡方檢驗比較2 組原發灶臨床有效率、原發灶化療后病理分級、淋巴結轉移灶化療后病理分級的差別。檢驗水準α=0.05，P<0.05為有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床療效

2.1.1 原發灶情況 A組大部分瘤體有不同程度的縮小，腫瘤周圍有纖維組織樣反應帶，潰瘍程度減輕并趨向愈合(圖2)，病理檢查部分可見癌中央組織凝固性壞死，小灶性壞死或融合成片狀，周圍腫瘤細胞部分變性或為壞死細胞(圖2)。化療有效率：A組92.59%，B組69.56%(P<0.05， 表1)。化療后病理學分級：病理III+IV級百分比，A組81.48%，B組39.11%(P<0.05， 表2)。

2.1.2 頸淋巴結變化 27例患者淋巴結病理證實為癌細胞轉移，淋巴結轉移率54%，主要發生在下頜下區及頸深上中區轉移。A組部分患者經化療后轉移灶也有明顯的縮小，病理檢查內均可見凋亡細胞、組織變性、小灶性壞死(圖2)。化療后淋巴結病理學分級：病理III+IV級百分比，A組80.00%，B組33.33%，之間有顯著差異(P<0.05， 表3)。

表1 治療效果的比較

注： ①III+IV級比例組間比較，χ2=4.462，P=0.036 9

表2 化療后病理分級

注： ①III+IV級比例組間比較，χ2=9.455，P=0.02

圖2 療效觀察 (HE，×200)

Fig 2 Observation of the treatment effects (HE，×200)

2.2 化療不良反應

選擇性動脈化療局部反應程度(口腔炎、局部皮膚反應、脫發等)一般較重，全身反應(骨髓抑制作用、胃腸道反應、肝功能損害、靜脈炎等)較輕。植入術區疼痛和腫脹，舌部黏膜出現充血及水腫，一般給含漱藥、口服抗生素及止痛藥后癥狀減輕或消失；惡心、嘔吐給予昂丹司瓊8 mg靜脈滴注；骨髓輕度抑制患者給予芪膠生白膠囊服用，若白細胞低于2.0×109/L，行重組人粒細胞集落刺激因子升白治療。

表3 化療后淋巴結病理分級

注： ① III+IV級比例組間比較,χ2=4.236，P=0.04

2.3 隨訪情況

治療結束后隨訪至2018 年3 月， 3 年生存率A組為66.7%(18/27 例)，B組為60.1%(14/23 例)(P>0.05)。

3 討 論

舌體具有豐富的淋巴、血液循環，加之運動頻繁，促使舌癌常早期發生頸淋巴結轉移。Kirita等[5]研究表明舌癌中殘余的腫瘤細胞多集中在腫塊的表層，行術前輔助化療可以降低腫瘤細胞的生存率，有利于保護其形態及功能。目前對T3、T4舌癌的治療宜采用綜合序列治療方案：新輔助化療→外科手術→術后放療→生物治療→康復治療[6-7]。口腔癌患者術前給予輔助化療能夠顯著提高術后的生存率、生存質量[8-9]。

建立兔VX-2口腔癌模型[10]，實驗研究發現靶動脈灌注較靜脈能更好的抑制腫瘤細胞的增殖、降低P53蛋白的表達，誘導腫瘤細胞凋亡[11]，更有效誘導兔舌VX-2原發灶和淋巴結轉移癌細胞凋亡[12]。Yokoyama 等[13]對前哨淋巴結內隱匿性癌巢的cT3N0M0舌癌患者表現較好的療效，轉移淋巴結內均檢測到細胞凋亡，且cT3N2bM0舌癌患者給藥后檢測轉移淋巴結內的藥物濃度為非轉移淋巴結2 倍多，實現舌癌的淋巴結化療。藥物濃度每增加1 倍，殺滅細胞數量可增加10 倍[14]，“靶動脈灌注行淋巴結化療”提高了癌巢及周圍的藥物濃度，降低癌細胞的活力，實現“藥物性頸淋巴結清掃術”的作用。選擇性動脈灌注輔助化療優勢：①可消滅亞臨床轉移灶，提高控制率；②減少機體腫瘤負荷，有利于手術根治及最大限度保存器官及功能[15]；③細胞毒性化療藥物使腫瘤細胞的DNA結構改變，干擾細胞動力學，抑制腫瘤細胞放射損傷的修復，改變腫瘤的輻射劑量效應曲線，增加放療敏感性，增強放射效應[16]；④輔助化療亦可提高遠期生存率[7]，判斷腫瘤化療敏感性，確定術后化療方案。

本研究發現選擇性動脈灌注化療舌癌和頸部轉移淋巴結內大量腫瘤細胞死亡，提高控制率，有利于對原發灶和轉移淋巴結的完整切除和器官功能的保存，在未來治療中如何改進化療方案，提高化療藥物的靶向性，實現個體化，提高完全緩解率、生存率，降低復發率，特別是化療致腫瘤細胞壞死機理，是靶動脈新輔助化療的研究方向。3 年生存率無明顯差異，可能受研究量本較少、觀察時間較短的影響，在后續研究中需加大樣本量和觀察時間。