烏司他丁聯(lián)合大承氣湯治療膿毒癥臨床觀察

袁逾喆

（河南省南陽市中醫(yī)院藥劑科，河南 南陽 473007）

膿毒癥屬全身性感染疾病，因其病情進展速度快，且感染癥狀嚴重，短期內(nèi)便可轉(zhuǎn)為多器官功能衰竭，具有較高的死亡率。烏司他丁屬蛋白酶抑制藥物，對炎性介質(zhì)的釋放具有抑制作用，同時可降低超氧化物產(chǎn)生，清除氧自由基，調(diào)節(jié)免疫功能［1］。大承氣湯源于張仲景的《傷寒論》，能夠促進腸內(nèi)血流，改善腸內(nèi)水腫，抑制炎性介質(zhì)釋放［2］。本研究用烏司他丁聯(lián)合大承氣湯治療膿毒癥效果較好，報道如下。

1 臨床資料

共78例，均為2017年1月至2019年1月本院收治患者，按隨機數(shù)字表法分為兩組各39例。對照組男23例，女16例；年齡46～86歲，平均（52.67±6.87）歲；病程1～15天，平均（8.64±1.51）天。觀察組24例，女15例；年齡45～86歲，平均（52.71±6.93）歲；病程1～15天，平均（8.59±1.43）天。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：①西醫(yī)診斷符合《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）》［3］相關標準，體溫低于36℃或高于38℃，心率高于90次/min，呼吸高于30次/min或PaCO2低于32mmHg，外周血高于12×109/L或低于4×109/L，或不成熟粒細胞高于10%；②中醫(yī)辨證符合《高熱（膿毒癥）中醫(yī)診療專家共識》［4］中相關標準。為瘀毒內(nèi)阻或毒熱內(nèi)盛癥。主癥為持續(xù)高熱不退、舌質(zhì)紅絳、脈數(shù)，次癥見神昏、煩躁、惡心嘔吐；③急性生理與慢性健康狀況評分Ⅱ（APACHEⅡ）大于等于12分；④年齡大于14周歲；⑤簽署知情同意書。

排除標準：年齡大于80歲，ICU住院時間低于24h，前1周有燒傷史、多發(fā)傷史與手術史，伴有心、肝、腎等嚴重器官疾病，凝血系統(tǒng)異常，惡性腫瘤，對所用藥物過敏，哺乳期。

2 治療方法

參照2003年國際嚴重膿毒癥及膿毒癥休克治療指南，兩組均給予西醫(yī)綜合治療，進行早期復蘇，包括抗感染、補充血容量、氧療、器官功能保護、營養(yǎng)支持、機械通氣、維持內(nèi)環(huán)境平衡等，控制血糖小于8.3mmol/L，必要時予以鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和肌松藥，預防深靜脈血栓等并發(fā)癥。同時予以烏司他丁（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H19990133）2×105U，溶入250mL5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，日3次。

觀察組加用大承氣湯灌腸治療。藥用生大黃15g（后下），厚樸、赤芍各15g，桃仁、枳實、芒硝、焦檳榔各10g，炒萊菔子20g。日1劑，每日2次，水煎取汁100mL后進行保留灌腸。灌腸液溫度約37℃，在肛管前端涂以潤滑液，插入直腸10～15cm，讓藥液緩慢進入直腸，藥液注完后捏緊肛門，慢慢拔出肛管，防止藥液流出，灌腸液要保留1h以上。

兩組均治療7天后觀察療效。

3 觀察指標

統(tǒng)計機械通氣時間與ICU住院時間。以APACHEⅡ評分評估急性生理參數(shù)與慢性健康狀況，總評分共71分，評分越高表示病情越嚴重。以酶聯(lián)免疫吸附法檢測降鈣素原（PCT）以及C反應蛋白（CRP）水平。以哥斯拉昏迷指數(shù)（GCS）評估昏迷情況，評估內(nèi)容涉及睜眼反應、肢體運動以及語言反應，最高分15分，最低分3分，評分越低表示昏迷越嚴重。檢測凝血功能包括凝血時間（PT）、部分凝血活酶時間（APTT）以及血小板計數(shù)（Plat）。肺功能檢測包括二氧化碳分壓等情況，通過肺動脈檢測，計算出氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）。檢測肝、腎功能，包括總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT），血尿素氮（BUN）以及血肌酐（SCr）。檢測心肌損傷情況，內(nèi)容包括肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酸激酶-MB（CK-MB）以及B型尿鈉肽（BNP），其中cTnI與BNP通過全自動化學發(fā)光免疫分析儀檢測，以化學發(fā)光法進行檢測，CK-MB使用全自動生化分析儀檢測，用免疫抑制法。血清炎癥因子檢測包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、白介素-4（IL-4）、白介素-10（IL-10）以及轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β），均以酶聯(lián)免疫吸附法檢測。感染相關指標檢測內(nèi)容包括白細胞計數(shù)（WBC）、降鈣素原（PCT）以及內(nèi)毒素（LPS），其中WBC以熒光流式細胞分析儀檢測，PCT以全自動酶標儀檢測，試劑盒為生物梅里埃biomerieux試劑，LPS檢測以酶聯(lián)免疫吸附法完成。

4 治療結果

兩組機械通氣時間、ICU住院時間、GCS評分比較見表1。

表1 兩組機械通氣時間、ICU住院時間以及GCS評分比較 （±s）

表1 兩組機械通氣時間、ICU住院時間以及GCS評分比較 （±s）

組別 例 機械通氣時間（d）ICU住院時間（d）GCS評分（分）治療前 治療后觀察組 39 12.35±4.06 16.34±3.15 9.09±1.52 13.13±1.13對照組 39 22.71±3.14 24.71±3.22 9.14±1.48 11.87±1.24 t 12.605 11.604 0.147 4.690 P 0.000 0.000 0.883 0.000

兩組治療前后PCT和CRP指標以及APACHEⅡ評分比較見表2。

表2 兩組治療前后PCT和CRP指標以及APACHEⅡ評分比較 （±s）

表2 兩組治療前后PCT和CRP指標以及APACHEⅡ評分比較 （±s）

組別 例 PCT（ng/mL） CRP（ng/mL） APACHEⅡ評分（分）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 39 5.58±2.03 1.07±0.45 74.35±6.67 28.14±6.15 23.81±5.87 14.03±5.13對照組 39 5.61±2.06 2.81±0.97 74.28±6.71 40.33±5.81 23.77±5.91 18.97±5.24 t 0.065 10.162 0.046 8.998 0.030 4.207 P 0.949 0.000 0.963 0.000 0.976 0.000

兩組治療前后凝血功能及肺功能指標比較見表3。

表3 兩組治療前后凝血功能及肺功能指標比較 （±s）

表3 兩組治療前后凝血功能及肺功能指標比較 （±s）

組別 例 PT（s） APTT（s） PLT（×109/L） PaO2/FiO2（mmHg）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 39 20.35±2.88 13.54±1.41 50.87±11.14 32.76±5.66 61.37±15.06 154.87±33.64 260.84±31.57 361.01±30.45對照組 39 20.41±2.92 16.88±1.74 49.67±11.20 38.85±8.79 61.44±14.87 114.31±38.06 261.09±30.67 310.14±29.87 t 0.091 9.314 0.474 3.638 0.021 4.987 0.036 7.448 P 0.927 0.000 0.637 0.001 0.984 0.000 0.972 0.000

兩組治療前后肝、腎功能指標比較見表4。

表4 兩組治療前后肝、腎功能指標比較 （±s）

表4 兩組治療前后肝、腎功能指標比較 （±s）

組別 例肝功能腎功能TBIL（μmol/L） ALT（U/L） BUN（mmol/L） SCr（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 39 0.79±0.09 0.92±0.06 129.77±50.37 77.28±21.14 9.64±3.15 5.02±1.14 102.44±37.51 50.15±26.81對照組 39 0.78±0.11 0.84±0.07 130.14±49.75 96.19±25.25 9.71±3.07 6.19±1.25 99.14±36.75 70.41±26.77 t 0.439 5.419 0.033 3.586 0.099 4.319 0.392 3.340 P 0.662 0.000 0.974 0.001 0.921 0.000 0.696 0.001

兩組治療前后心肌損傷指標比較見表5。

表5 兩組治療前后心肌損傷指標比較 （±s）

表5 兩組治療前后心肌損傷指標比較 （±s）

組別 例 cTnI（ng/mL） CK-MB（U/L） BNP（pg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 39 5.29±0.76 3.19±0.49 30.74±3.14 10.28±3.25 691.71±106.78 361.27±91.28對照組 39 5.31±0.82 4.20±0.88 31.09±3.08 20.15±2.19 706.28±105.34 543.24±110.51 t 0.112 6.262 0.497 15.728 0.607 7.928 P 0.911 0.000 0.621 0.000 0.546 0.000

兩組治療前后血清炎癥因子指標比較見表6。

表6 兩組治療前后血清炎癥因子指標比較 （±s）

表6 兩組治療前后血清炎癥因子指標比較 （±s）

組別 例TNF-α（pg/L） IL-1β（pg/mL） IL-6（ng/mL） IL-4（ng/mL） IL-10（ng/mL） TGF-β（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 39 100.24±18.15 68.14±16.75 156.19±22.06 76.07±10.21 72.14±9.06 22.15±2.64 75.26±8.19 34.67±5.73 29.19±5.41 19.06±7.36 128.76±16.87 78.74±25.85對照組 39 102.24±17.65 85.29±17.06 157.04±21.38 92.09±10.35 72.71±9.1139.14±1.69 75.31±8.22 41.75±5.39 29.23±5.38 24.06±7.18 129.17±15.98109.14±21.35 t 0.493 4.480 0.173 21.342 0.277 33.849 0.027 5.621 0.033 3.037 0.110 5.663 P 0.623 0.000 0.863 0.000 0.783 0.000 0.979 0.000 0.974 0.003 0.913 0.000

兩組治療前后感染指標比較見表7。

表7 兩組治療前后感染指標比較 （±s）

表7 兩組治療前后感染指標比較 （±s）

組別 例 WBC（×109/L） PCT（ng/mL） LPS（EU/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 39 20.36±3.58 8.86±2.24 23.09±10.17 4.51±4.09 0.41±0.06 4.51±2.09對照組 39 19.97±4.28 14.39±2.11 23.11±10.24 9.38±3.51 0.39±0.05 9.38±3.51 t 0.437 11.223 0.009 5.643 1.599 7.445 P 0.664 0.000 0.993 0.000 0.114 0.000

5 討 論

膿毒癥為臨床上常見危重癥，研究顯示，發(fā)生膿毒癥后機體內(nèi)炎癥細胞相繼被激活，釋放大量促炎因子，PCT與CRP便是其中最典型因子［5］。體內(nèi)CRP在正常狀態(tài)下含量較低，一旦發(fā)生炎癥反應，其濃度則會迅速升高。而PCT作為一種蛋白質(zhì)，當膿毒癥發(fā)生或出現(xiàn)多器官功能衰竭時，其水平會呈上升狀態(tài)［6］。由于炎癥因子對機體損害嚴重，故控制炎癥反應是治療膿毒癥的關鍵。

臨床治療膿毒癥多以抗感染、化療等，但對炎癥因子的改善甚微，且治療成本較高［7］。烏司他丁屬于酸性蛋白的一種，藥物成分提取自新鮮尿液，對于多種酶活性具有抑制效果，可使溶酶體膜穩(wěn)定，同時對氧自由基具有清除作用，可抑制炎性因子與介質(zhì)生成，對多器官功能具有保護作用［8］。有研究指出，膿毒癥影響胃腸功能，可損傷腸道黏膜，降低腸屏障功能［9］。

中醫(yī)認為，膿毒癥患者有腹脹滿癥狀，屬于毒熱內(nèi)盛與瘀毒內(nèi)阻。研究表明，烏司他丁治療膿毒癥的同時加用大承氣湯治療可增強療效，提高機體免疫功能［10］。大承氣湯源于張仲景《傷寒論》，是治療陽明腑實證的經(jīng)典方。方中生大黃泄熱通腑，枳實消痞散結，厚樸寬中理氣，芒硝潤燥。諸藥合用，可下瘀血、蕩滌腸胃，推陳致新［11］。藥理研究表明，大承氣湯有助于胃腸蠕動，可減少機體內(nèi)毒素釋放及細菌轉(zhuǎn)移，抑制炎癥介質(zhì)釋放，改善胃腸道功能，降低腸黏膜損傷［12-13］。TNF-α、IL-6均是重要的炎性細胞因子，能夠促進單核細胞、中性粒細胞、Y淋巴細胞等炎性物質(zhì)釋放，促進生成生物活性物質(zhì)，釋放溶酶體酶，形成瀑布效應，加劇炎癥反應對機體的損傷。而TGF-β是由T淋巴細胞、巨噬細胞以及結構細胞生成，對肺臟成纖維細胞增殖以及肺臟細胞基質(zhì)合成可產(chǎn)生直接刺激［14-15］。烏司他丁聯(lián)合大承氣湯治療可改善炎癥因子水平及肺功能。烏司他丁聯(lián)合大承氣湯治療對膿毒癥患者腦功能、肝腎功能、心肌損傷、凝血功能以及感染情況均有改善作用。