馬兜鈴酸的前世今生

摘 要：世界衛生組織于2012年把馬兜鈴酸列為116種Ⅰ類致癌物之一，最近《科學轉化醫學》上發表了一個研究團隊的論文，稱某地區78%的肝癌以及中國大陸47%的肝癌可能與一種叫做“馬兜鈴酸”的物質有關。致使中醫藥尤其是包括感冒藥、止咳藥處方中含有馬兜鈴酸成分的中成藥處于風口浪尖。

關鍵詞：馬兜鈴酸;腎毒性;致癌物;中藥

馬兜鈴酸（Aristolochic acids，簡稱AAs）也被稱為馬兜鈴總酸、增噬力酸或木通甲素，是一類硝基菲羧酸。1964年，吳松寒首次報道了2例因大劑量服用關木通導致急性腎功能衰竭的病例，但在醫學界未能引起足夠的重視。1991年，比利時學者Vanherweghem等發現一婦女在服用含有廣防己的中草藥兜鈴酸減肥時出現進行性腎損害，表現為腎間質纖維化。此事引起了世界范圍內的關注。

2003年以來，中國藥品監管部門先后取消了青木香、關木通、廣防己等三種含AAs藥材的質量標準，并對其他含AAs的藥材如朱砂蓮、馬兜鈴、尋骨風等采取了加強監管、修訂說明書或質量標準等措施，以控制其安全性風險。近年來，國內外對AAs的研究內容主要包括AAs毒性的作用機制及臨床表現、早期診斷及治療方法，對使用含AAs藥品的風險因素做了簡要的歸納與評述，并提出了預防及控制AAs毒性發生的措施及建議。

因服用含馬兜鈴酸的藥物而產生腎損害的病例在歐洲、亞洲等國家均有報道，美國FDA及其他國家政府對馬兜鈴酸采取零容忍態度，均將此類藥物撤出了市場，并命名此類腎病為“中草藥腎病”，也有學者認為用“馬兜鈴酸腎病”來定義這一類腎病，事件使所有中藥都蒙上不白之冤。

一、 馬兜鈴酸結構及含馬兜鈴酸中藥

（一） 馬兜鈴酸結構與名稱

馬兜鈴酸結構式如下，另在8位可形成多種衍生物。

（二） 馬兜鈴酸與中藥

美國、英國、德國等國及中國均對馬兜鈴酸采取限用、禁用措施。

我國自2003年以來，對含馬兜鈴酸藥材及中成藥采取了一系列風險控制措施，包括禁止使用關木通、廣防己和青木香;對藥材使用部位進行調整，將馬兜鈴科植物細辛的藥用部位由全草改為根和根莖，根和根莖幾乎不含馬兜鈴酸;進行安全警示，對含馬兜鈴屬藥材的口服中成藥品種嚴格按處方藥管理;制定《含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》。

采取上訴措施后，馬兜鈴酸腎損害病例數量大幅下降。現收載于中國藥典、部頒標準和地方藥材標準的馬兜鈴科藥材有24種，含馬兜鈴屬藥材的中成藥口服制劑有47種。

（三） 香港特區暫時停用及禁止進入及銷售藥材名單

香港宣布自2004年6月1日起，所有中藥商必須停止進口及銷售所有含有馬兜鈴酸的中藥材及其制劑，同時提醒中醫師為病人處方時，應停止使用含有馬兜鈴酸的中藥材及制劑。

香港暫時停用藥材包括短尾細辛（根莖、全草）等二十多種;禁止進入及銷售藥材包括大葉青木香（塊根）等三十余種。

（四） 中國使用的可能含馬兜鈴酸的藥物

可能含馬兜鈴酸的藥物：通迪膠囊、復方胃痛膠囊、喘息靈膠囊、二十味疏肝膠囊、復方蛇膽川貝散、雞蘇丸、肺安片、雞鳴丸、七十味松石丸、青果止嗽丸、潤肺化痰丸（雞鳴丸）、十三味疏肝膠囊、十四味疏肝膠囊、四十二味疏肝膠囊、胃副顆粒、小兒熱咳口服液、止嗽化痰丸、京制咳嗽痰喘丸、消咳平喘口服液、止嗽化痰膠囊、二十九味能消散、二十五味綠絨蒿膠囊、二十五味綠絨蒿膠囊丸、二十五味松石丸、二十五味余甘子丸、二十五味竺黃散、風濕塞隆膠囊、風濕止痛丸、肝暢膠囊、九味牛黃丸、七味紅花殊勝散、七味紅花殊勝丸、清肺止咳丸、四味止瀉木通散、五味渣馴丸、和胃降逆膠囊、復方風濕酒、復方攀參片、祛風除濕藥酒、三蛇藥酒、神農藥酒、益腎痹丸、杜仲壯骨膠囊、杜仲壯骨丸、保胃膠囊、金朱止瀉片、朱砂蓮膠囊等。

二、 馬兜鈴酸的毒性研究

《中國藥典》將有毒性的中藥分為小毒、有毒和大毒三種。

《神農本草經》中所記載的木通為木通科的木通，其性無毒。藥理：木通出自《藥性論》《本草經集注》：“通草，今出近道，繞樹藤生，汁白，莖有細孔，兩頭皆通，含一頭吹之，則氣出彼頭者良。或云即葍藤莖。”

關木通屬馬兜鈴科，其所含馬兜鈴酸經研究證明可能引起人體腎臟損害，屬“有毒”類中藥。三葉木通與前種相近中國歷代本草所記載使用的木通為木通科木通，而非關木通。關木通為中國東北地區習慣用藥，有100多年的歷史，首載于《中華人民共和國藥典》1963年版一部。考慮到國內外有大量的有關關木通引起腎臟損害等不良反應的報道，故有關部門決定用木通或川木通代替關木通，以確保用藥安全。

（一） 馬兜鈴酸的腎臟毒性

自1991年歐洲學者公布馬兜鈴致腎毒性病例后，國外研究機構展開了有關馬兜鈴酸的研究，最后得出結論馬兜鈴酸導致腎損害，甚至把此腎病命名為“中草藥腎病”，以美國為首的西方國家首先采取了零容忍。

國內研究者也不懈努力多方位研究，如含馬兜鈴酸中藥減毒、細辛中馬兜鈴酸A與黃樟醚的炮制減毒方法研究、黃芪甲苷拮抗馬兜鈴酸Ⅰ所致的急性腎小管損傷等，多角度的研究都肯定了馬兜鈴酸的腎臟毒性。

（二） 馬兜鈴酸的致癌性

最近一個研究團隊認為馬兜鈴酸與肝癌有關。他們發現馬兜鈴酸可以將基因中的A核酸改寫成T核酸，使基因在復制過程中發生錯誤，并逐漸演變成癌癥。

有研究表明馬兜鈴酸的代謝產物非常活躍，特別容易和DNA堿基環外氨基結合，從而誘發基因突變進而形成腫瘤。在亞洲肝癌患者基因組里檢測到馬兜鈴酸特征性突變，提示馬兜鈴酸與肝癌有很強的相關性，不應該等同于馬兜鈴酸是導致肝癌的原因。以黃曲霉素作研究也可得出類似的結論。

采用現代技術作體外細胞實驗和動物實驗，結果表明馬兜鈴酸的確具有很強的誘發基因突變的作用，理論上講此毒性不存在安全劑量，所造成的基因突變不可逆。但癌癥的發生和發展過程漫長，從最初馬兜鈴酸進入機體、誘發關鍵基因突變、到癌癥的發生要經歷很長的時間。中國的肝癌患者數量龐大，WHO發布的《世界癌癥報告2014》指出，2012年中國新增病例數、死亡病例數，均占全球的一半以上。以前認為超過90%的中國肝癌患者的明確病因更多是由于患上乙肝（約占總人口10%）、丙肝、酒精性肝病等。

三、 思考與對策

（一） 完善中醫藥理論的必要性

馬兜鈴屬中草藥被中醫理論認為可“利尿、抗感染、消炎、抗蛇毒和抗癌”等功效，因此被廣泛用于各種中藥材中。

《唐本草》：“通草，大者徑三寸，每節有二、三枝，枝頭有五葉，其子長三、四寸，核黑瓤白，食之甘美。南人謂燕覆，或名烏覆，今言葍藤，葍覆聲相近爾。”《本草圖經》：“通草，生石城山谷及山陽，今澤潞、漢中、江淮、湖南州郡亦有之。生作藤蔓，大如指，其莖干大者，徑三寸，每節有二、三枝，枝頭出五葉，頗類石韋，又似芍藥，三葉相對，夏秋開紫花，亦有白花者，結實如小木瓜，核黑瓤白，食之甘美。正月、二月采枝陰干用。或以為葡萄苗，非也。今人謂之木通。而俗間所謂通草，乃通脫木也。古方所用通草，皆今之木通。通脫稀有使者，近世醫家多用利小便。南人或以蜜煎作果，食之甚美，兼解諸藥毒”。

針對使用長達千年的中藥材有毒成分的爭議對整個中醫藥界帶來的負面影響，有識之士建議國家組織真正的中醫藥專家，對中醫藥的整體理論進一步的完善，避免以某一藥材中含有極少有毒物質而全盤否定中醫藥的事件層出不窮，如“中草藥腎病”、云南白藥“烏頭堿”事件等。

（二） 藥品監管部門的努力

2003年4月1日，國家藥品監督管理局發文（國藥監注[2003]121號）：《關于取消關木通藥用標準的通知》，文稱凡生產龍膽瀉肝丸（含濃縮丸、水丸）、龍膽瀉肝膠囊（含軟膠囊）、龍膽瀉肝顆粒、龍膽瀉肝片的企業務必于2003年4月30日前將處方中的關木通替換為《中國藥典》2000年版2002年增補本中收載的木通（木通科），其他國家標準處方中含有關木通的中成藥品種務必于2003年6月30日前替換完畢;及時修訂標準及明確用藥警示等。取消關木通后，龍膽瀉肝已基本不存在導致腎病的問題。

國家食品藥品監督管理局于2004年8月發文，決定加強對含馬兜鈴酸藥材及其制劑的監督管理：取消廣防己（馬兜鈴科植物廣防己的干燥根）藥用標準，凡國家藥品標準處方中含有廣防己的中成藥品種于2004年9月30日前將處方中的廣防己替換為《中國藥典》2000年版一部收載的防己（防己科植物粉防己的干燥根）;取消青木香（馬兜鈴科植物馬兜鈴的干燥根）藥用標準，凡國家藥品標準處方中含有青木香的中成藥品種于2004年9月30日前將處方中的青木香替換為《中國藥典》2000年版一部收載的土木香（僅限于以菊科植物土木香的干燥根替換）。

2017年10月CFDA發文稱：將對含馬兜鈴酸產品進行專項檢查，相關企業須開展安全性評價，逾期未能提供評估結論注銷藥品批文。

四、 結語

研究中藥尤其是研究中藥的安全性的目的，不應是對中醫藥的否定。中醫藥是中華民族的燦爛瑰寶，中醫藥的傳承有待于相關管理部門和中醫藥專家更多的努力。

參考文獻：

[1]朱國旺.中國醫藥報.中國食品藥品網，2017-10-30.

[2]香港中醫藥管理委員會.

[3]王瀟晗.含馬兜鈴酸中藥減毒的研究進展[J].中草藥，2013（44）.

[4]嚴建業等.細辛中馬兜鈴酸A與黃樟醚的炮制減毒方法研究[J].中草藥，2015，46（2）.

[5]馬蓮順等.黃芪甲苷拮抗馬兜鈴酸Ⅰ所致的急性腎小管損傷[J].中國病理生理雜志，2012，28（11）.

[6]Alvin. W. T. Ng AristolochicAcids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE Ng et al.， Sci. Transl. Med.9， eaan6446（2017）18 October 2017.

[7]馬兜鈴酸的是是非非[N].上海交通大學公共衛生學院，2017-10-18.

[8]醫藥經濟報，2017-11-01.

作者簡介：

魚江，四川省樂山市，樂山職業技術學院。