丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦治療癲癇的59例不良反應的案例分析

李雄飛，陳勁松，劉 琦，謝作常，胡 偉，田少斌

0 引言

腦部興奮性過高的神經元突然、過度的重復放電，導致腦功能突發性、暫時性紊亂，臨床表現為短暫的感覺障礙，肢體抽搐，意識喪失，行為障礙或植物神經功能異常，稱為癲癇(Epilepsy)發作?？煞执蟀l作、小發作、局限性發作和精神運動性發作等，具有間歇性、短時性和刻板性的共同特點。癲癇嚴重影響著人們的身體機能和生活質量，是一種對自身危險性較高的疾病[1-3]。丙戊酸鈉作為一種廣譜的抗癲癇藥物，具有良好的耐受性，但在使用過程中可能會出現不良反應，甚至會出現致命性的不良反應[4-5]。美國FDI藥品檢測網中刊登出丙戊酸鈉可導致肝中毒、胎兒畸形及胰腺炎三項不良反應的警告消息[6]。為減輕丙戊酸鈉帶來的嚴重不良反應，在長時間的臨床積累方面，發現丙戊酸鈉與抗躁狂的左乙拉西坦聯合使用，能有效降低單純使用丙戊酸鈉帶來的嚴重不良反應[7-8]。另外，兩種藥物聯合使用，在理論上具有較好的臨床效果[9-10]。為研究丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦治療癲癇時出現的一系列不良反應、引發的因素以及應對措施，筆者對我院2013年6月至2016年6月收治的1 024例使用丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦治療的癲癇患者(年齡≤70歲)的病例資料及出現的不良反應等相關情況進行歸納分析，尤其對使用丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦病例的不良反應進行具體分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2013年6月至2016年6月收治的1 024例癲癇患者，其中男785例，女239例，將上述患者作為臨床試驗的研究對象。使用丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦治療的癲癇患者(年齡≤70歲)的病例資料，并將上述患者的入院情況、診斷資料、丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦的血液濃度、病情變化、不良反應及相關情況進行歸納分析，尤其對使用丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦的不良反應進行具體分析。

1.2 方法 注射用丙戊酸鈉溶液(國藥準字H20084540;江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)每次靜注400 mg，2次/d。左乙拉西坦片[國藥準字J20160085;優時比(珠海)制藥有限公司]根據35～40 mg/kg計算，1 500～2 500 mg/d，分2～3次服用。

對患者的基本情況、既往病史、用藥情況、癲癇控制程度、丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦濃度進行歸納分析，其中血液中的丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦濃度通過高效液相色譜儀測得。重點對患者使用丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦的不良反應及其臨床表現進行詳盡的分析及總結。不良反應關聯性評價及等級劃分參照《國家藥品不良反應監測中心的藥品不良反應評價標準》進行判定。

2 結果

2.1 不良反應的類型及臨床表現 在1 024例癲癇患者的病歷資料中判斷為丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦不良反應的患者有59例，其系統/組織及主要的臨床表現如表1所示。

2.2 患者發生不良反應的時間及人群分布 丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦發生不良反應59例，其中男47例(6.0%)，女12例(5.0%)；在上述不良反應中，由丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦所致不良反應人群基本情況分布如表2所示。由表2可知，兒童發生藥物不良反應的比例較低，僅為3.4%，但兒童對藥物不良反應較為敏感，僅在用藥后25 min即表現出藥物的不良反應癥狀，這可能由于兒童血腦屏障的通透性較強，藥物容易透過血腦屏障在腦組織中沉積，進而誘發神經系統反應。其次是青少年人群，發生藥物不良反應的比例分別為10.2%和11.8%，且分別在用藥后78 min和62 min發生藥物不良反應。值得注意的是，中老年人群用藥后發生不良反應的比例最高，分別為35.6%、39.0%。在用藥到產生藥物不良反應時間方面，由于中老年人群血腦屏障的通透性較差，分別在用藥后116 min和133 min發生藥物不良反應。因此，發生藥物不良反應的患者大多為中老年人群，且從用藥到發生藥物不良反應的時間較長。

表1 丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦不良反應累及的系統/組織和主要的臨床表現(例)

表2 丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦所致不良反應人群基本情況分布

2.3 不良反應與血藥濃度的關系 丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦有效治療的血液濃度范圍為50～100 μg/ml，在本研究的59例不良反應樣本中，31例(52.5%)不良反應患者的血藥濃度在50～100 μg/ml，另外，還有12例(20.3%)不良反應患者的血藥濃度<50 μg/ml，15例(25.4%)不良反應患者的血藥濃度>100 μg/ml，表明患者使用丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦時的血藥濃度雖然處于正常值，但仍有可能發生不良反應。

2.4 不良反應對用藥依從性的影響 對患者進行丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦治療后的不良反應樣本中，不良反應癥狀主要體現在藥物對患者的免疫系統和神經系統造成不同程度的不良影響，同時，丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦產生的不良反應也使患者的內分泌系統產生一定程度的功能性紊亂。但患者認為注射該種防癲癇藥物能有效抑制病情的發展，能保證正常生活，最終權衡利弊后選擇丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦繼續治療。

2.5 不良反應的轉歸 本研究中的59例不良反應患者均在天門市人民醫院神經外科治療，出現不良反應的患者中，皮膚過敏反應6例(10.2%)，經過停藥并進行脫敏治療后，患者留院觀察1周，確認恢復后出院；內分泌系統15例(25.4%)，經過酌情減輕丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦的劑量，并在神經外科進行為期15 d的治療后，留觀3 d，確認恢復后出院；神經系統34例(57.6%)，經過酌情調配丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦的配合比例，并在神經外科進行為期1個月的治療后，留觀1周，確認恢復后出院；其他罕見不良反應(大小便失禁)4例(6.8%)，經過停藥，并在神經外科進行為期1周的治療后，留觀3 d，確認恢復后出院。

3 討論

3.1 丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦的不良反應癥狀 對患者實施丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦治療3 d左右出現了不同類型的不良反應癥狀，患者不良反應癥狀主要表現在神經系統病變、內分泌系統紊亂、皮膚過敏反應、大小便失禁以及肝中毒。

3.1.1 神經系統病變 本研究中發生神經系統病變的例數最多，共34例，占總不良反應患者的57.6%。上述患者在使用丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦后，主要表現為易激動、抑郁、情緒不穩、敵意、失眠、人格改變、思維異常，特別是患者表情冷淡、煩躁等。產生上述不良反應主要機制：①丙戊酸鈉能抑制腺苷酸環化酶的合成及活性，若影響到錐體外系、皮質層或小腦中環磷酸腺苷的合成及代謝時，就會引起患者眩暈、頭疼、嗜睡、乏力以及共濟失調等癥狀，特別對患者小腦神經影響較大；②丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦可能會影響肉堿的攝入、活性、合成及代謝，使患者的肉堿血濃度降低，并且使患者的能量代謝受阻，其主要表現為面部表情冷淡、煩躁等癥狀。綜上，在患者康復后第1次復檢時，醫生應該對患者的神經系統進行全面復檢，并及時檢測患者的血藥濃度，將患者的藥物攝入量盡可能降至最低，以減輕患者的不良反應癥狀。

3.1.2 內分泌系統紊亂 本研究中發生內分泌系統不良反應15例，占總不良反應患者的25.4%。上述患者在使用丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦后，主要表現為甲狀腺功能減退、甲狀腺功能異常，且不一定伴隨有血碘濃度的增高。從發病機理上來講，左乙拉西坦可阻礙碘化物進入甲狀腺，出現繼發性甲狀腺功能減退癥[11]，多以促甲狀腺激素(TSH)升高為首要表現，隨后出現T3和T4的相應下降，嚴重者出現黏液性水腫等。甲狀腺功能異常的不良反應在說明書中并未列出，且前期沒有明顯的癥狀和體征，因此，容易被精神科醫師忽略。但在內分泌科，已有使用該藥治療甲亢等的報道[12-13]。

3.1.3 皮膚過敏反應 在本研究中發生皮膚過敏反應6例，占總不良反應患者的10.2%。上述患者在使用丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦后，主要表現為皮膚紅斑、水泡及表皮松懈、瘙癢疼痛，有時還會伴隨低熱。皮疹消退后多無色素沉著。過敏體質的患者首次接觸到丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦后，機體并不會產生過敏的癥狀，但是體內會產出一種特異抗體，當這種特異性抗體積累到一定數量時，如果再次接觸到這種抗原，特異性抗體便會與其相結合，使機體介質細胞脫顆粒，釋放多種介質，從而產生一系列過敏癥狀。

3.1.4 不良反應引起的大小便失禁 本研究中共發生皮膚過敏反應4例，占總不良反應患者的6.8%。上述患者在使用丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦后，主要表現為患者夜間容易不自主排泄大小便，或排解大小便不受自己所控。由丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦引發的逼尿肌括約肌功能協同失調，有時可發生兩種不同類型的尿失禁。一類是在逼尿肌收縮過程中外括約肌出現持續性痙攣而導致尿潴留，隨后引起充溢性尿失禁。另一類是由上運動神經元病變引起的尿道外括約肌突然發生無抑制性松弛(伴或不伴逼尿肌的收縮)而引起尿失禁。

3.1.5 不良反應引起的肝中毒 本研究中有1例患者在使用丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦后主要表現為食欲不振、嘔吐、黃疸、肝功能指標中轉氨酶異常升高，并時常伴有水腫，轉入ICU治療17 d，采取肝臟排毒、血液透析等治療措施，患者病情趨于穩定，轉入普通病房留觀數天。關于丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦對肝臟組織損害的理論假設，都是基于生化反應，或者是由丙戊酸鈉代謝毒性產物Δ4-VPA引起，但到目前為止，仍然沒有一種理論能完全解釋所有肝損害的臨床特征。文獻闡述其發生機制為特異質反應，與劑量無關[14]。另有研究指出，丙戊酸鈉會引起特異質不良反應如肝中毒、胰腺炎[15]。本研究所收集的59例不良反應的樣本中，出現較為嚴重的不良反應分別為大小便失禁和肝中毒患者各1例，其中大小便失禁患者的用藥期為6個月，患者年齡為32歲，患者用藥期間的血藥濃度為89.6 μg/ml；其中肝中毒患者用藥期為16個月，患者年齡為47歲，患者用藥期間的血藥濃度為114.5 μg/ml。

3.2 丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦不良反應的危險因素 從丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦引起不良反應的特點和機制來看，神經系統及內分泌系統為丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦引發不良反應的主要區域，其次不良反應還表現在皮膚過敏反應、大小便失禁以及肝中毒等。其引發不良反應的患者年齡主要為55～70歲。

綜上所述，丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦治療癲癇可有效抑制癲癇發作的傳播，加強機體內神經抑制作用。但在藥物引起的不良反應方面，醫師應加強關于丙戊酸鈉類抗癲癇藥物不良反應癥狀的識別意識，并做好患者對自身病情的主訴記錄和分析，以便于及時預防和遏制不良反應的發生和惡化。一旦出現疑似丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦不良反應癥狀時，在必要時應實時監測患者的血藥濃度，并對患者的神經系統及內分泌系統的功能進行復查。