棕櫚酸帕利哌酮治療依從性的相關因素及其對精神分裂癥患者復發的影響

肖 林，謝亞菲

0 引言

精神分裂癥是一類常見的精神疾病。根據國際精神分裂癥試點調查(IPSS)資料顯示，一般人群中精神分裂癥年發病率為0.2‰～0.6‰[1]。在我國以精神分裂癥為代表的重型精神疾病患者多達1 600萬人[2]。精神分裂癥不僅發病率逐年升高，而且病程長、易反復發作。據世界衛生組織估計，全球精神分裂癥的終身患病率大約為3.8‰～8.4‰[3]。因此，長期持續用藥是防止精神分裂癥復發的必要措施。但是，現階段的臨床研究顯示，口服抗精神病藥物的治療依從性不佳，患者自行停藥后病情反復更加難以控制[4]。2009年美國FDA批準了第一個也是唯一長效的非典型抗精神病藥物——棕櫚酸帕利哌酮(PP-LAI)，其優勢在于保證療效的同時較大程度減少給藥次數，提高患者依從性[5]。國內許多指南和研究都推薦使用PP-LAI治療精神分裂癥，但是通過調研發現，患者知曉率和使用率仍然不高，同時尚無文獻對影響PP-LAI依從性的相關因素和復發情況進行研究，較難全面評估PP-LAI的治療優勢與臨床獲益。因此，本研究旨在通過53周的隨訪研究，調查精神分裂癥患者采用PP-LAI治療的依從情況，為醫護人員宣教提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：①符合世界衛生組織(WHO)《疾病和有關健康問題的國際統計分類》第10次修訂本(ICD-10)診斷標準的精神分裂癥患者；②在使用長效針劑治療前接受過帕利哌酮或利培酮口服藥物的治療，未出現不耐受的情況；③患者和法定監護人能夠閱讀、理解和簽署知情同意書。

排除標準：①在治療期間使用本研究禁止使用的藥品進行治療；②在治療期間失聯；③合并各種嚴重軀體殘疾；④懷孕或哺乳的女性患者；⑤患者正在使用精神活性物質或已知有該類物質依賴史(在過去6個月內)。

1.2 研究對象 選取2013年4月至2017年7月在成都市精神衛生中心門診就診的精神分裂癥患者104例，年齡16～78歲，陽性和陰性癥狀量表(Positive and negative syndrome scale,PNASS)評分，總分為54～102分，平均(78.93±10.58)分，在醫師建議下自愿選用PP-LAI，并進行有關治療依從性方面的調查。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，所有患者或家屬均閱讀并簽署知情同意書。

1.3 研究方法

1.3.1 治療方法 棕櫚酸帕利哌酮注射液(商品名：善思達，西安楊森公司，批準文號：H20120432，國藥準字：H20110587)，首劑起始劑量為150 mg，三角肌注射，第2針注射時間為首劑之后的第8天，劑量為100 mg。之后每4周注射1次(±7 d)，注射劑量為75～150 mg，患者可根據病情選擇藥物劑量，注射部位可選三角肌或臀肌(兩側更替)。治療觀察時間為53周，共注射13次。

1.3.2 調查方法 采用自制調查表，對104例門診精神分裂癥患者及其家屬進行有關用藥治療依從性方面的調查，調查方式包括查詢就診記錄卡和電話隨訪，調查內容包括一般人口學資料、精神病相關知識、PP-LAI使用情況、藥物副作用量表、發生不依從的時間和原因等。對于脫落的定義為：在規定治療時間內，因任何原因主動或被動中止或退出。依從性差的定義為：脫落時間超過4周，視為依從性差。依從性好的定義為：在53周的治療周期內，脫落時間均未超過4周。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件，統計方法為描述性統計分析、卡方檢驗，二元Logistic回歸方程檢驗等，對于脫落患者均采用末次觀察推進法(Last observation carried forward procedure,LOCF)處理數據。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般人口學資料 樣本來源于104例患者；其中依從組44例，非依從組60例。分別對患者性別、年齡、文化程度、社會功能、家庭收入和病程等臨床特征進行分析。見表1。

表1 患者臨床特征(例，%)

注：*χ2=11.012，P=0.004

2.2 脫落情況 104例患者中，共有60例患者因各種原因在不同階段脫落(57.77%)。由于療效不好脫落者8例，藥物不良反應致脫落者14例，患者自知力差脫落25例，經濟負擔重致脫落13例。在整個隨訪期內均有患者脫落，前期(1～13周)脫落21例，中期(14～28周)脫落25例，中后期(29～36周)脫落11例，后期(37～53周)脫落3例。

2.3 治療依從性對精神分裂癥復發的影響 對患者53周內的復發情況進行統計，結果顯示，依從組中復發僅2例，占4.5%，未復發42例，占95.5%，差異有統計學意義(P<0.05)；非依從組中復發24例(改服口服藥物14例，自行停藥10例)，占40.0%，未復發36例(改服口服藥物34例，自行停藥2例)，占60.0%，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4 患者脫落因素的Logistic回歸分析 將患者PP-LAI治療依從性作為因變量，其他可能與依從性有關的變量作為自變量進行二元Logistic回歸分析(向前逐步選擇法：似然比)。具體變量及賦值說明見表2。選擇α=0.05水平，析出年齡(P=0.016<0.05)、學歷(P=0.042<0.05)和家庭人均月收入(P=0.004<0.01)是PP-LAI治療依從性的影響因素。見表3。

表2 自變量賦值情況

表3 精神分裂癥患者PP-LAI治療依從性影響因素的二元Logistic回歸分析

3 討論

服藥依從性在精神分裂癥的治療中十分重要，較好的依從性能夠更好地預防復發和再住院。影響口服藥物依從性的因素很多，包括自知力、對于藥物不良反應的擔心、藥物療效等。關于不同藥物對服藥依從性影響的差異，目前尚無定論。本研究發現，除上述因素外，經濟負擔也是影響PP-LAI依從性的重要因素。同時，在治療前期的脫落率較高，自知力弱和藥物不良反應是導致脫落率較高的主要原因。盡管服藥依從性是影響精神分裂癥患者治療效果的重要因素之一，但操作層面的評價方法未統一[6]。目前，對于口服抗精神病藥物的依從性評價主要分為主觀和客觀兩大類[7]。其中主觀評價是通過研究者詢問患者或家屬來評價患者的服藥情況，而客觀評價是對服藥記錄和藥片量進行計算分析。盡管評價方式多樣，但都存在局限，如何能夠真實地反映藥物依從性仍然是評價的難點。研究者以“adherence/compliance”、“long-acting injection/LAI/actinginjection”和“schizophrenia”為關鍵詞對PubMed進行檢索，共檢索到16篇文獻，其中巴西[8]、加拿大[9]和拉丁美洲[10]關于LAIs治療依從性的研究均是采用調查的方式，對患者53周的治療情況進行追蹤分析。為了提高研究結果的準確性，本文采用主觀和客觀相結合的評價方法來探討影響PP-LAI治療依從性的相關因素。

從本文的調查結果可以得出，年齡、學歷和家庭人均月收入是PP-LAI治療依從性的關鍵因素。低年齡段人群的治療依從性好于高年齡段，究其原因可能是：①30歲以下的人群占總研究人數的77.5%，這部分患者社會功能需要高，對于減少復發的渴求尤為明顯。②家人對于患者本人的關注比較多，家人朋友的鼓勵和支持使得患者堅持治療的愿望更加強烈。③高年齡段人群由于長期受精神疾病的困擾，往往從事著低強度低收入類型的工作，在經濟上較難保證治療的持續進行。同時研究結果提示，治療依從性受患者學歷的影響，患者學歷越高，其P-LAI治療依從性越好(OR=1.629，P=0.042)。這可能與學歷會影響患者對疾病認知，面對疾病的態度、用藥信心和重返社會的渴求程度，進而影響治療依從性有關，這與Mancuso等[11]關于文化程度對于依從性影響的研究結果是一致的。因此，醫務人員可以通過健康講座的方式宣教精神分裂癥相關知識，提高患者的治療積極性，以維持好的依從性。在本次研究中，家庭人均月收入對依從性的影響十分顯著，人均月收入是衡量患者家庭經濟負擔的指標。通過計算可知，每月1次注射PP-LAI的藥費較口服任意一種抗精神病藥物的費用更高，但綜合多方面進行比較，結論則完全不同。一項研究評估了PP-LAIs相對于其他抗精神病口服藥物在醫療資源使用及花費方面的發病率比及成本差異，發現PP-LAIs患者在隨訪期收入增加可能性更高，平均住院費用顯著降低，因此，總醫療成本更低[12]。2017年版的國家醫保目錄已將PP-LAIs納入其中，這為患者選擇長效針劑維持精神分裂癥的全程治療提供了更加有力的經濟保障。本研究同時發現，依從性好的患者，精神分裂癥的復發率也較低。一項Meta分析結果顯示，長效針劑和口服抗精神病藥物與安慰劑相比，預防復發的效果更好[13]。在另一項研究中也證實，長效針劑治療的患者較口服藥物的患者復發減少30%[14]。

綜上所述，門診精神分裂癥患者PP-LAI治療的依從狀況不是很理想，年齡、學歷和家庭人均月收入都會影響依從性的好壞。當然，PP-LAI不依從是一個復雜的行為問題，除了上述討論到的影響因素外，還受治療方案、病因病情因素、到醫院的交通狀況，病恥感等多方面的影響。本研究的樣本量和探討因素有限，希望醫護人員在今后工作中能夠重視PP-LAI治療依從性，針對可干預的影響因素采取必要措施，提高患者的依從性，減少復發。