五酯膠囊治療化療所致藥物性肝損傷的臨床研究

張 霞,邊吉來,張 斌

0 引言

藥物性肝損傷(Drug-induced liver injury，DILI)是指由各類處方或非處方藥物、生物制劑、中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝臟損傷[1]。DILI的發病率僅次于病毒性肝炎和脂肪性肝病，研究顯示,約11%的肝衰竭是由DILI導致[2]。還原型谷胱甘肽為常用的針對藥物性肝損傷的藥物，雖然療效較好，但維持時間短[3]。五酯膠囊主要成分是從木蘭科植物華中五味子的果實中提取的木質素生丙素與木質素衍生物或華中五味子的醇浸膏[4]。其中的活性成分對肝、腦、腎細胞的微粒體脂質過氧化生成有明顯的抑制和拮抗作用，可用于抗氧化、抗衰老，對肝細胞有保護作用，現將我院用五酯膠囊治療藥物性肝損傷的情況報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 經我院胸內科與大連醫科大學附屬第一醫院腫瘤內科2017年6月至2018年1月收治的接受化療后出現藥物性肝損傷的患者，男41例，女33例；年齡28～70歲，中位年齡56歲。所有患者均經病理學檢查證實為惡性腫瘤，經化療后出現DILI。化療所致DILI診斷標準：①與應用化療藥物的時間有明確的相關性；②所用化療藥物被證實有肝臟毒性；③在化療結束后1周內，血清ALT較化療前升高>10%，或由正常轉為異常或出現黃疸；④排除病毒性肝炎。

入選標準：年齡18～70歲；KPS≥70分；患者化療結束后1周內ALT較化療前升高>10%，或由正常轉為異常；排除病毒性肝炎、酒精性肝炎及其他肝病；排除肝臟轉移、膽管炎或全身細菌感染；排除膽道結石或手術致膽道狹窄；排除3個月內曾用過可致肝損傷的其他藥物或毒物。

1.2 化療藥物 奧沙利鉑、表阿霉素、環磷酰胺、卡培他濱、紫杉醇、吉西他濱、替吉奧、氟尿嘧啶、雷替曲塞。靶向治療：貝伐單抗、西妥昔單抗。

1.3 治療方法 觀察組(36例)：還原型谷胱甘肽2.4 g加入0.9%生理鹽水100 ml中靜脈滴注，化療首日開始使用，1次/d，d1～7；五酯膠囊口服 2粒/次，3次/d，d1～14。對照組(38例)：還原型谷胱甘肽2.4 g加入0.9%生理鹽水100 ml中靜脈滴注，化療首日開始使用，1次/d，d1～7。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組36例，男19例，女17例。結直腸癌18例，胃癌7例，肺癌7例，乳腺癌4例。對照組38例，男22例，女16例。結直腸癌15例，胃癌10例，肺癌9例，乳腺癌4例。兩組患者在腫瘤部位、年齡大小、性別等方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

2.2 兩組治療前后肝功能指標比較 觀察組、對照組患者的血ALT均降低[(48.86±18.20) U/L vs. (122.92±28.02) U/L，(57.76±17.92) U/L vs. (121.37±22.89) U/L，P<0.01]，且兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組、對照組患者血AST均降低[(57.31±21.07) U/L vs. (135.06±25.21) U/L，(68.05±20.28)U/L vs. (135.26±21.22) U/L，P<0.01]，且兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組下一周期化療前肝功能合格情況比較 觀察組肝功能合格率高于對照組(97.2% vs. 76.3%)，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

3 討論

由藥物引起的肝病占非病毒性肝病的20%～50%，占暴發性肝衰竭的15%～30%[5]。2002 年和 2013年來自法國和冰島的針對全體國家居民為研究對象的DILI前瞻性調查，顯示兩國DILI發生率分別約為 13.9/10 萬和 19.1/10 萬[6-7]。我國2015 年啟動的“DILI-R”結果顯示，住院人口中 DILI 的比例僅為 1.69‰，這一數字顯然并不能反映我國DILI的實際情況，回顧性調查往往會低估 DILI 的發生率，我國真實的 DILI 發生率可能要遠遠高于目前的估算數值。按國家衛健委所公布的全國每年住院人口總數和人口基數來估算，普通人群 中DILI 發生率應不低于24.20/10萬[8]。在我國肝病人群中，DILI的發生率僅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病(包括酒精性及非酒精性)，發生率較高，多種化療藥、抗結核藥、免疫抑制劑、降糖降脂藥、抗炎及抗病毒藥等均可以引起DILI，但由于臨床表現不特異或較隱匿，常常不能被發現或不能被確診，實際臨床用藥過程中，檢測肝功能變化暫時不能普及甚至被忽視[9-12]。并且中藥及中成藥制品所致DILI占臨床藥物性肝損傷的18.6%，已成為一個不容忽視的問題[13]。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者治療前后肝功能變化(U/L)

表3 兩組下一周期化療前肝功能合格患者數(例)

五酯膠囊的活性成分具有抗氧化、抗衰老的作用，能阻斷藥物對肝細胞膜的損傷，抑制毒性產物的生成，降低血清轉氨酶，對活性氧自由基有拮抗作用，抑制肝細胞膜的脂質過氧化，能促進肝糖原生成和蛋白質的合成代謝，對外源性和內源性自由基損傷具有顯著的拮抗作用，有利于肝細胞功能的恢復，降低血清ALT。目前，臨床上五酯膠囊常用于慢性乙型肝炎、遷延性肝炎、脂肪肝等肝細胞損傷患者[4]。

本研究結果表明，五酯膠囊聯合還原型谷胱甘肽可顯著降低化療藥物性肝損害患者血ALT和AST水平，且應用五酯膠囊后ALT下降速度更快。治療后，下一周期治療前肝功能達標率更高，更能保證治療的連續與及時，保證化療的順利進行，進而提高患者的生存率。因此，對于化療所引起的DILI，二者聯合應用具有更好的效果，對ALT升高明顯的患者可能效果更佳。