熱毒寧注射液不良反應文獻計量研究

孫盼盼，張 寧，劉艷霞

0 引言

熱毒寧注射液屬國家二類新藥，具有清熱、疏風、解毒功效，用于外感風熱所致感冒、上呼吸道感染和急性支氣管炎等疾病。2014年該藥被列為登革熱治療用藥，更加確定其解熱抗病毒的臨床地位[1]。隨著臨床廣泛應用，藥品不良反應(Adverse drug reaction，ADR)報道也隨之增加。文獻計量分析是用于研究和計量文獻信息的一套方法，可為研究人員提供系統指導[2-3]。本文通過該方法對熱毒寧ADR進行文獻計量分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 數據庫選擇萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫、中國知網(CNKI)和PubMed數據庫。中文數據庫以“熱毒寧”、“熱毒寧注射液”、“不良反應”、“過敏反應”等為關鍵詞，外文數據庫以“Reduning”、“Reduning injection”、“Adverse reaction”、“Naphylaxis”為關鍵詞。檢索時間為建庫至2018年4月。

1.2 文獻計量分析內容 應用EndNoteX7軟件，對全部文獻進行去重復處理，再經由雙人閱讀方法排除綜述、同一文獻重復報道和內容描述不清等文獻，以文獻計量學的方法提取相關數據。記錄患者的信息如性別、年齡、過敏史，用法用量，不良反應發生時間及臨床表現，聯合用藥情況，轉歸等數據，利用Excel 2003 軟件建立數據庫。

2 結果

2.1 文獻檢索情況 共計檢索文獻377篇，其中萬方數據庫75篇、維普中文科技期刊數據庫155篇、中國知網(CNKI)143篇和PubMed數據庫4篇。經處理最后共納入39篇文獻(全部為中文文獻，4篇外文文獻分別屬于藥效學研究、血清免疫毒理學分析、動物實驗研究、過敏成分分析，且其中3篇為中文雜志英文翻譯版，與本研究內容相關性差，故排除)，共計2 188例患者。

2.2 患者的信息(性別、年齡、過敏史) 2 188例患者中，除未描述性別病例92例，納入統計2 096例，男1 218例(58.11%)，女878例(41.89%)，男∶女=1.39∶1；除未詳細描述年齡病例1 239例，納入統計949例，年齡為1個月[4-5]～86歲[6]，熱毒寧致ADR多發生在18歲以下患者，共計859例(90.52%)。共有10篇文獻記錄患者過敏史情況，共計有41例，其中有明確過敏史23例，明確無過敏史18例，其余為未提及。

2.3 用法用量 所有病例均采用說明書記載劑量1次/d，靜脈滴注給藥方式。其中，700例詳細說明給藥劑量，一般為說明書規定用量，但說明書中未規定3歲以下嬰幼兒用量，根據本研究發現，3歲以下嬰幼兒每日給予2、4、5、6、8、10 ml[7-10]不同的劑量都有 ADR發生的文獻報道。181例文獻記錄表述為按照年齡和體重等因素調整劑量。1 307例未提及給藥劑量問題。

2.4 ADR發生時間 除未詳細說明ADR發生時間病例824例，納入統計1 364例，其中ADR的發生時間最長為7 d[7,11]，最短為2 min[10,12]。見表1。

表1 ADR發生時間情況

2.5 ADR臨床表現 除未詳細描述ADR臨床表現病例65例[7,11,13]，納入統計2 123例，以皮膚及其附件損害發生率最高(59.17%)，其次為消化系統(11.75%)。見表2。

2.6 轉歸 ADR發生后一般采取停藥或停藥聯合抗過敏處理。共有14篇文獻(872例)詳細說明轉歸情況，其中痊愈466例(53.44%)，好轉405例(46.44%)，未好轉1例(0.11%)，未出現死亡病例。其余文獻未記錄轉歸情況。

3 討論

3.1 ADR與性別、年齡、過敏史關系 本研究結果顯示，熱毒寧注射液所致ADR與性別和年齡有一定的相關性，男性較女性更容易發生，但比例差別不大。ADR主要集中在18歲以下患者，分析原因主要是未成年人機體尚未發育完全，代謝能力等方面異于成人，易導致藥物蓄積，增加了ADR發生率，這類人群在臨床使用熱毒寧時應重點關注。本次統計由于記錄過敏史情況的文獻例數有限，所以，對ADR與過敏史的關系尚待研究，僅以41例患者為樣本來看，患者是否存在藥物過敏史均有可能發生熱毒寧ADR。

表2 ADR臨床表現

3.2 ADR與用法用量關系 針對3歲以下嬰幼兒的用法用量，目前尚缺乏依據，安全性有待進一步研究。依據本次研究結果，3歲以下嬰幼兒應盡量避免使用。

3.3 ADR發生時間 熱毒寧注射液所致ADR可分為遲發型和速發型[42]，以30 min內發生率最高。臨床使用時，應尤其關注用藥30 min內的情況，做到能及時應對ADR，減少對患者的損害。對于遲發型ADR，本研究中最長為7 d，所以更應加深對熱毒寧注射液所致ADR的認識，才能在遲發型ADR發生時準確判斷識別，采取適當處理辦法，降低損害。

3.4 ADR臨床表現與原因分析 熱毒寧注射液所致ADR主要累及皮膚及其附件損害，表現為皮疹、蕁麻疹、紅斑疹、斑丘疹等。這主要是由于組方中金銀花含有綠原酸成分，后者是一種半抗原，具有致敏性，通常與蛋白質結合形成復合物導致過敏[8]。熱毒寧注射液中的吐溫-80等輔料成分，也可引起過敏反應，故其本身性質決定了過敏反應發生率高，累及系統多樣化。藥品生產廠家應對制劑工藝做進一步調整，精制提純，減少致敏物質，可以有效降低不良反應發生率。

3.5 ADR與聯合用藥的關系 熱毒寧注射液說明書中明確規定，需要用輸液沖管后才能使用第2種藥物。提示臨床規范操作細節，可以有效降低不良反應發生率。

綜上所述，本研究運用文獻計量分析方法，系統分析了熱毒寧注射液所致ADR的特點和一般規律。在臨床使用過程中，應首先對ADR臨床表現有全面的認識，重點關注18歲以下患者，盡量避免3歲以下嬰幼兒使用，密切監護用藥30 min內 ADR情況，不忽視遲發型ADR，規范聯合用藥行為，注意沖管等操作細節，最大限度保障患者的用藥安全。本研究可以為臨床合理使用熱毒寧注射液提供科學參考。