彈性纖維性假黃瘤合并Graves病1例及文獻復習

林心瑜， 趙 雁， 方 芳， 程 波， 紀明開

1 病歷摘要

患者，女，40歲，以“發現頸部皮疹3年余”為主訴就診筆者醫院。3年余前無明顯誘因發現雙側頸部起丘疹，逐漸增多，融合并蔓延至頸前，無疼痛瘙癢等不適，未診治。自訴心悸氣短，焦躁易怒，既往患有“彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves病)”1年，未診治。否認其父母為近親結婚，家族中無類似病史。

體格檢查：甲狀腺Ⅱ度腫大，余系統檢查無明顯異常。頸部見多數粟粒至黃豆大、與皮紋排列一致的膚色至淡黃色扁平丘疹，皮疹表面光滑，互不融合，排列成鵝卵石樣(圖1)。眼科檢查：右眼1.0，左眼1.2；角膜、虹膜、前房、晶狀體及玻璃體無異常；眼底檢查無異常。血清TT4及FT4增高，TSH降低。血、尿、糞常規、血生化、凝血四項、心電圖、胸部X線片及肝、膽、脾、胰彩超未見異常。頸部皮膚組織病理檢查：蘇木精-伊紅染色(hematoxylin-eosin staining，H-E)真皮中下層膠原中可見排列不規則、碎裂的嗜堿性顆粒狀物質，彈性纖維染色陽性(圖2)。診斷：(1)彈性纖維性假黃瘤(pseudoxanthoma elasticum，PXE)；(2)Graves病。診斷標準：(1)PXE：結合皮疹和病理可明確診斷。(2)Graves病：高代謝癥狀和體征(心悸氣短，焦躁易怒)；甲狀腺腫大；血清TT4及FT4增高，TSH降低。

A：頸前；B：右側.圖1 頸部皮疹Fig 1 Rash on the cervical region

A：蘇木精-伊紅染色( ×40)；B：蘇木精-伊紅染色( ×200)；C：彈性纖維染色( ×40)；D：彈性纖維染色( ×200).圖2 頸部皮膚組織病理檢查Fig 2 Histopathological examination of the skin of the neck

2 討 論

PXE是一種主要累及彈性纖維的先天遺傳性疾病，可累及皮膚、眼、心血管等許多系統和器官，產生不同的臨床表現。各種族男女皆可發病，發病率約1∶25 000～1∶100 000，男女比例大約為1∶2，青年女性好發。近年來應用突變檢測技術和基因連鎖分析發現染色體16p13.1上的ABCC6基因的突變可引起PXE發病[1]。根據遺傳學特點，PXE可分為兩型，即常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳，臨床上以常染色體顯性Ⅰ、Ⅱ組及常染色體隱性Ⅰ組多見，常染色體隱性Ⅱ組罕見。顯性Ⅰ組有典型皮疹，眼脈絡膜視網膜炎和心血管并發癥較普遍。顯性Ⅱ組皮疹不典型或癥狀輕，無心血管并發癥，脈絡膜視網膜炎少見。隱性Ⅰ組的臨床表現介于顯性Ⅰ組和Ⅱ組之間[2]。本例患者皮疹僅限于頸部，未發現其他系統和器官受累癥狀。根據本患者家族中無類似病史及臨床表現輕微、局限的特點，推測其遺傳方式屬于常染色體隱性遺傳組可能性較大。

PXE的皮疹發生較早，一般發生于兒童或青年期，少數在成年期發疹，表現為沿皮紋出現的象牙色至微黃色丘疹或斑塊，好發于頸部和腋下等皮膚皺褶部位，排列成皮革樣或鵝卵石樣。眼底特征性改變為視盤四周的放射狀血管紋，血管紋的病理改變為Bruch膜發生斷裂。眼病變常常對稱出現，好發于20～40歲的患者。晚期可出現眼底出血以及視力下降，嚴重者視力喪失。皮損和眼部病變可分別出現，當兩者同時出現時則稱為Gronblad-Strandberg綜合征。心血管系統病變主要累及中等口徑的動脈，主要表現包括胸痛、心絞痛、高血壓、脈搏減弱等，甚至脈搏缺如間歇性跛行[3]。X線見血管壁有鈣化影，嚴重者血管造影可出現動脈管腔閉塞性改變[4]。本病常累及胃腸道，其中最為嚴重的是消化道出血，大約有14%的患者可以在不同的時期出現消化道出血。PXE皮損病理特征性改變為真皮出現大量變性、腫脹的彈性纖維，并發生鈣化[5]。病變主要發生在真皮中部，真皮上部及下部受累較輕。根據該患者的皮膚病變結合典型的皮損病理改變，可確診為PXE。

本病尚無公認的特效療法。大量口服維生素E可能對眼部病變有效[6]，必要時可進行整形美容手術減少對容貌的影響。內臟損害主要是對癥治療。國外文獻報道，口服磷酸鹽結合劑以阻止磷從腸道吸收，治療6例患者，3例皮損顯著消退，且該3例皮損組織病理改變也消退，隨訪觀察1年后，6例患者眼部病變均無加重，說明該藥物對本病有益[7]。

少數患者可伴發糖尿病、紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、Graves病、軟組織(如乳房)鈣化等。PXE與Graves病之間有無聯系，目前尚無定論。Tomer報道1例PXE與Graves病并發的病例[8]。PXE由ABCC6基因的突變所致，致病基因定位于人染色體16p13.1[9]。Graves病是一種器官特異性自身免疫性疾病，其發病機制尚未完全闡明，目前一般認為其發生是在遺傳易感的背景下，多種環境因素如感染、性激素、應激等觸發，由細胞因子、黏附分子、甲狀腺濾泡細胞、細胞凋亡等因素共同參與的甲狀腺異常的自身免疫反應所導致的多基因病。全基因組掃描將Graves病易感基因定位于多個染色體，主要位于3個基因位點，即14q31，20q11.2，Xq21.332q22[7]。Graves病是一種常見的自身免疫性疾病，其特點是存在多種針對甲狀腺抗原的自身抗體，與相應受體結合后激活下游信號傳導通路，導致甲狀腺細胞增生和甲狀腺激素合成、分泌增加。由此推測可能是PXE患者甲狀腺動脈中膜彈性纖維變性使得相應部位的組織抗原暴露，誘導自身抗體的產生，可能參與了Graves病的發病過程。因此，PXE患者患Graves病的概率可能增加。本例患者PXE先于Graves發病，提示PXE可能參與Graves病的發病過程，但PXE與Graves病等自身免疫性疾病之間的確切關系還需要更多的病例積累以進一步研究，尤其是進行有關基因的檢測，這將有助于闡明二者的病因和發病機制。