非手術治療食管鱗癌患者的生存分析

林 征， 劉 雙， 陳輝林， 陳偉霖，黃睿剛，胡志堅

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤[1]。我國是食管癌高發國家，病理分型以食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)為主。根據2014中國腫瘤登記年報顯示，ESCC的發病率和死亡率分別為16.71/10萬、11.95/10萬，在全國惡性腫瘤中分別位居第5及第4位[2]。目前，大部分食管癌患者以外科手術治療為主[3]。但由于該病起病隱匿，早期癥狀不明顯，確診時多數患者已進入中晚期，從而喪失手術機會，故對于這部分患者多采用以放療為主的非手術治療方式[4]。近年，隨著新輔助治療技術的不斷發展，ESCC患者的總體生存率得到了較大的提高[5]，但非手術放化療的實施在一定程度上使得患者的不良反應發生率升高，影響患者的近期綜合療效，降低放化療帶來的益處[6]。目前，大多數有關ESCC預后的研究主要是針對手術患者遠期生存的相關因素進行，而對非手術治療，尤其是序貫、同步放化療對生存影響的比較研究較少[7-8]。本研究通過收集非手術ESCC患者的臨床資料，分析經單純放療、序貫放化療與同期放化療治療的非手術ESCC患者生存的相關因素，為治療該類患者提供參考策略。

1 對象與方法

1.1對象 收集2009年10月-2014年11月收治的ESCC患者362例，男性267例(73.8%)，女性95例(26.2%)；年齡中位數67.05歲(57.04～75.04歲)。腫瘤部位：頸段和上段106例(29.3%)，中段231例(63.8%)，下段25例(6.9%)；病例分化程度：組織學不能分級63例(17.4%)，中分化和高分化170例(47.0%)，低分化和未分化129例(35.6%)；臨床分期：Ⅰ/Ⅱ期86例(25.0%)，Ⅲ/Ⅳ期258例(75.0%)。治療方式：單純放療組224例(61.9%)，同期放化療組59例(16.3%)，序貫放化療組79例(21.8%)。

納入標準：(1)經胃鏡檢查、病理活檢確診；(2)接受非手術治療方案，隨訪期間未進行手術治療；(3)臨床病例資料完整；(4)至少完成一個療程治療。排除標準：(1)繼發和非首診者；(2)僅入院檢查而未接受治療者；(3)治療后30 d內死亡者。

1.2方法

1.2.1收集患者的一般情況 收集患者的一般項目(性別、年齡、身高、體質量)、臨床特征(合并疾病、腫瘤部位、分化程度、病變長度、淋巴結轉移)及治療方式。TNM分期使用非手術治療食管癌臨床分期標準[9]。患者經CT定位后，勾畫腫瘤靶區(gross target volume, GTV)、臨床靶區(clinical target volume, CTV)與計劃靶區(planning target volume, PTV)，采用6 MV X線照射的三維適形放療(中位處方總劑量60 Gy，每次2 Gy)。采用紫杉醇類與鉑類藥物的聯合化療方案，21 d為1個周期。

1.2.2隨訪方式 所有患者在出院后均接受定期隨訪，隨訪間隔為3月。首次治療1年后，每6月隨訪1次。總生存時間定義為治療開始至患者死亡或末次成功隨訪的時間。隨訪過程截止日期之前發生死亡為終點事件，隨訪截止日期患者未死亡或隨訪期間出現失訪為刪失事件。

1.3統計學處理 采用Epidata 3.1建立數據庫雙錄入數據并進行一致性檢驗，應用SPSS 23.0軟件進行統計學分析。使用Kaplan-Meier法計算患者的累積生存率；Log-rank檢驗篩選有統計學意義的變量，多組患者生存率的比較P值經Bonfferoni法校正；經等比例風險假設檢測，納入Cox多因素回歸分析；計算風險比(HR)與95%CI，反映因素與生存的關聯強度。所有檢驗均為雙側，檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1生存情況分析 本研究隨訪至2015年7月11日，失訪6例，隨訪率98.3%，中位隨訪時間17.15月。362例患者的1，3，5年生存率分別為64.3%，25.2%，16.2%，相應95%CI分別為0.59～0.69，0.21～0.30，0.12～0.21；中位生存時間為17月，95%CI為14.78～19.22。

2.2影響非手術ESCC患者預后的單因素分析 BMI、KPS評分、TNM分期、治療方式與非手術ESCC患者預后有關(P<0.05)。BMI正常者(18.5～23.9 kg/m2)生存優于偏瘦者(BMI<18.5 kg/m2)(P=0.042)；KPS評分較高者，生存較好(KPS>90分的患者生存優于KPS為80分及<70分者，P分別為0.042，0.003)；TNM分期為Ⅰ/Ⅱ期的ESCC患者生存優于Ⅲ/Ⅳ期(P=0.048)；接受同期放化療的ESCC患者生存優于接受單獨放療者(P=0.024)，具體見表1。

2.3影響非手術ESCC患者預后的Cox多因素分析 將單因素分析有統計學意義的變量(BMI、KPS評分、TNM分期與治療方式)及年齡、性別納入多因素Cox回歸，經等比例風險假設，包含上述變量組合的模型滿足等比例風險假設。結果顯示：BMI在正常范圍內(HR=0.74, 95%CI: 0.56～0.98)、KPS評分較低(HR=2.62, 95%CI: 1.63～4.23)、TNM分期較高(HR=1.34, 95%CI:1.00～1.81)、同期放化療(HR=0.64, 95%CI: 0.43～0.96)是非手術ESCC患者生存的影響因素(表2)。

表1臨床特征和治療方式與非手術食管鱗癌患者生存時間的關系

Tab1Clinical characteristics, treatment methods and median survival time of non-operative ESCC

變 量nt中位生存/月χ2P性別1.4300.232 男26716.50 女9520.87年齡/歲0.5410.462 <6012116.20 ≥6024117.87BMI/(kg·m-2)6.1080.047 <18.510414.77 18.5～23.921819.03 >243716.50腫瘤部位0.8730.646 頸段/胸上段10616.37 胸中段23116.50 胸下段12924.63d腫瘤/cm2.6090.106 <517319.73 ≥518716.00KPS評分14.2200.001 >905320.10 8024818.47 <705912.53合并其他疾病0.2350.628 否19316.90 是16917.83分化程度2.2740.231 不確定6315.30 高/中17018.00 低/未12917.03TNM分期3.9040.048 Ⅰ/Ⅱ期8619.33 Ⅲ/Ⅳ期25816.43治療方式6.8280.033 單純放療22416.00 同期放化療5927.10 序貫放化療7916.50

3 討 論

對于不能進行手術治療的食管癌患者，放療與化療綜合治療已經成為主要的治療模式。食管癌患者接受不同的放化療治療方案的生存時間不同[10-12]。本研究通過分析影響非手術ESCC患者生存的相關因素，為臨床上確定治療方案提供參考策略。本研究顯示，BMI、KPS評分、TNM分期、同期放化療是影響非手術ESCC患者生存的因素。

表2影響非手術食管鱗癌患者生存的多因素分析

Tab2Multivariate analysis of factors affecting survival in non-operative ESCC

變 量HR(95%CI)HR(95%CI)☆BMI/(kg·m-2) <18.51.001.00 18.5～23.90.72(0.56,0.94)0.74(0.56,0.98) >240.84(0.55,1.29)0.83(0.53,1.29)KPS評分 >901.001.00 801.58(1.09,2.28)1.70(1.14,2.54) <702.23(1.49,3.62)2.62(1.63,4.23)TNM分期 Ⅰ/Ⅱ期1.001.00 Ⅲ/Ⅳ期1.34(1.00,1.80)1.34(1.00,1.81)治療方式 單純放療1.001.00 同期放化療0.64(0.45,0.90)0.64(0.43,0.96) 序貫放化療0.92(0.68,1.23)0.86(0.62,1.19)

☆：調整性別、年齡、BMI、KSP評分、TNM分期、治療方式.

放療是食管癌綜合治療的主要手段，但單獨放療效果并不理想，目前多主張放療、化療為主的綜合治療，以期延長患者的生存期[10]。然而，關于單純放療、同期放化療、序貫放化療與食管癌預后的研究結論并不一致[8,10-13]。Yao等研究發現，同期放化療治療ESCC患者，2年總生存率優于序貫化療[11]；Li等的研究也得到同樣的結論[13]。而潘丁龍等報道，同期放化療與序貫放化療的生存率并無差異[8]。目前已有的研究存在樣本量較少、未對食管癌不同組織類型進行單獨研究等局限[11,13]。本研究發現，同期放化療對非手術ESCC患者的療效優于序貫放化療，與Gupta等的研究結論一致[14]。其可能的機制為：化療藥物本身具有抗腫瘤作用，可殺滅局部腫瘤細胞，縮小腫瘤體積，且可控制體內微小轉移灶，防止遠處轉移；此外，化療藥物還有放射增敏作用和本身的生物化學調節作用[12]。建議當非手術ESCC患者的身體狀況可以耐受放療、化療綜合治療時，臨床醫師可優先選擇同期放化療方案，以期獲得較長的生存時間。

BMI可用于反映身體的營養狀況[15]，較好的營養狀況有利于改善患者的預后。本研究發現，正常范圍的BMI有利于患者獲得較長的中位生存時間，可能與正常BMI的ESCC患者身體營養狀況較好、能較好地耐受放化療有關。而BMI>24 kg/m2與患者的生存時間無關聯，原因可能是臨床醫師在對肥胖或超重患者使用放化療方案時，因考慮高劑量化療藥物帶來的副作用，實際使用的劑量已低于患者實際體質量所對應的劑量，從而降低了放化療治療的療效[16]。KPS評分是腫瘤患者生活質量的評價標準，得分越高，說明患者的健康狀況越好、越能忍受化療帶來的副作用[17]。本研究表明，KPS評分是影響非手術ESCC患者預后的因素，KPS評分越低，預后越差。KPS評分與預后的關系在肺癌的相關研究中也得到驗證[18]。腫瘤的TNM分期是以腫瘤的浸潤深度及淋巴結轉移情況為依據，反應腫瘤的生物學特性[19]。本研究發現，TNM分期是影響非手術ESCC患者的危險因素，與相關研究一致[20]。

綜上所述，正常范圍的BMI、KPS評分越高、TNM分期(Ⅰ/Ⅱ期)有利于改善非手術ESCC患者的預后，同期放化療治療非手術ESCC患者會有較好的生存獲益。當非手術ESCC患者身體狀況能耐受放療和化療綜合治療時，臨床醫師可以選擇同期放化療的治療方案，以改善患者的生存時間。