熊去氧膽酸聯合還原型谷胱甘肽治療老年藥物性肝損的療效觀察

樓曉霞 唐凱* 沈麗麗 胡潔云 鄔思繁 王彩平

作者單位：314000 浙江省嘉興市第三醫院

近年來，隨著用藥種類和不合理用藥日益增多，藥物性肝損（DILI）發病率不斷增高，且現有的DILI臨床監測體系中存在較多不足，致其住院患者數和病死數有逐年增加趨勢。據世界衛生組織（WHO）統計，DILI已上升至全球死亡原因的第5位［1-2］。有報道，DILI占所有藥物不良反應的9%，占成人肝炎的10%～40%，占暴發性肝衰竭的20%～50%［3］。由于老年人基礎疾病多，用藥較多，肝功能衰退，DILI在老年人中普遍發生［4］。因此，及時、有效地治療對改善老年藥物性肝損的預后和提高老年患者的生活質量具有重要意義。作者分別應用熊去氧膽酸（UDCA）和還原型谷胱甘肽治療老年DILI患者，觀察并分析其療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年2月至2017年10月本院老年病區收治59例的DILI患者，男35例，女24例；年齡60～84歲，平均（72.45±14.41）歲。均符合2007年中華醫學會消化病分會肝膽疾病學組提出的DILI的診斷標準［5］。診斷標準：（1）有與DILI發病規律相一致的潛伏期，潛伏期一般為5～90d；（2）有停藥后異常肝臟指標恢復的臨床過程；（3）排除其他病因或疾病所（肝硬化、肝炎等）導致的肝功能損傷。排除標準：不符合DILI的常見潛伏期，診斷有肝炎、肝硬化者。

1.2 給藥方法 將患者隨機抽樣分成觀察組和對照組，觀察組31例（男20例，女11例），對照組28例（男15例，女13例）；兩組患者性別、年齡等一般資料差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者均停用導致或者有可能引起DILI的藥物。觀察組給予熊去氧膽酸軟膠囊0.1g（梧露灑，韓國大雄制藥株氏會社，批號590537）口服，2次/d，聯合還原型谷胱甘肽2.4g（綠汀諾，山東綠葉制藥有限公司）加入0.9%氯化鈉注射液100ml中靜脈滴注，1次/d。對照組給予還原型谷胱甘肽2.4g（用量、用法與觀察組同）。兩組均治療14d。

1.3 檢測 通過血清肝炎系列檢測及腹部肝臟彩超檢查，排除肝炎性及肝硬化導致肝損。采用ELISA法檢測血清乙型肝炎病毒標記物（上海科華生物工程股份有限公司）。采用酶法檢測丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、谷氨酰轉肽酶（GGT），分別在用藥前、用藥后1周、用藥后2周進行檢測。

1.4 療效標準 顯效：治療結束后臨床癥狀消失或明顯改善，TBIL、ALT、AST、γ-轉酞酶（γ-GT）、總蛋白（ALP）、乳酸脫氫酶（LDH）水平降至正常范圍，白蛋白（ALB）水平升高。有效：癥狀好轉，肝功能指標較治療前下降＞50%，并低于正常上限2倍以下。無效：癥狀無改善，肝功能指標改善不明顯，或者病情加重。總有效率=（顯效+有效）/ 總例數。

2 結果

2.1 兩組治療前后肝功能指標變化比較 見表1。

表1 兩組治療前后肝功能指標變化比較（±s）

表1 兩組治療前后肝功能指標變化比較（±s）

注：與對照組同時間比較，*P＜0.05

組別 時間 TBIL（μmol/L） ALT（U/L） AST（U/L） GGT（U/L）觀察組（n=31）治療前 89.2±59.3 131.2±119.3 132±98.3 211.5±218.6治療后7d 66.1±54.3 83.8±114.4 68.3±103.6 173.6±217.8治療后14d 41.1±53.4 50.5±95.2 52.5±101.5 150.6±175.5治療前 91.6±54.2 128.3±88.2 118.2±97.6 209.7±189.4治療后7d 50.5±50.6 42.2±80.2* 42.2±8.2.3 108.7±190.8*治療后14d 34.0±49.1* 37.9±41.0* 36.5±42.1* 95.1±113.9*對照組（n=28）

2.2 兩組患者療效比較 觀察組顯效29例，有效1例、無效1例，總有效率為96.7%；對照組顯效12例、有效11例、無效5例，總有效率82.1%。觀察組總有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。

2.3 不良反應 對照組無明顯不良反應，觀察組腹瀉2例，大便為黃軟便，2～3次/d，輕者未治療，重者予以蒙脫石散劑口服治療后緩解。

3 討論

老年人常因多種基礎疾病（如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓、糖尿病等）服用多種藥物而增加DILI 的發生風險。近年來，濫用保健品導致中老年人DILI 的報道也在逐漸增加。臨床中，還原型谷胱甘肽在單藥治療老年性DILI中 ALT、AST 水平并未完全降至正常，起效較慢，療效欠佳，因此針對老年DILI的治療方案需要快速強效的藥物，或可考慮聯合用藥。

還原型谷胱甘肽由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，含有巰基（-SH），具有保護細胞膜、促進肝細胞代謝、解毒、排泄膽汁及清除自由基等功能，使肝細胞膜穩定性增加，能保護肝細胞膜。可以改善化療藥物引起的肝損害［6-8］。而熊去氧膽酸（UDCA，3ɑ，7β-二羥基-5β-膽甾烷-24-酸）是一種二級膽汁酸，為名貴中藥材熊膽的主要成分，正常人總膽汁中約占1%～3%。可促使內源性膽汁酸的排泄并抑制其重吸收，保護肝細胞膜，抑制肝臟膽固醇的合成，促進其轉化和排泄，并有免疫調節、抑制細胞凋亡，清除自由基和抗氧化，保護細胞膜生物穩定性，最終發揮改善患者肝功能的作用［9］。臨床研究應用UDCA中，發現其有保護細胞、調節免疫、抗癌等方面有一定療效［10］：（1）對膽汁性肝硬化發病時間有延遲作用，減少肝細胞凋亡；（2）在一定程度上改善原發性硬化性膽管炎患者的生化指標，并不會產生過多負面效應；（3）能改善患有妊娠內膽汁淤積癥孕婦的癥狀，有助安全分娩；（4）降低酒精性脂肪肝的發病幾率；（5）有效安全地治療脂肪肝，有效改善患者肝酶學異常及胰島素抵抗等情況。近年來也有報道UDCA在藥物性肝損傷中的應用，可能有助于護肝利膽退黃，但在老年藥物性肝損中報道少見。

本資料結果顯示，采用UDCA聯合還原型谷胱甘肽較之單用還原型谷胱甘肽治療，能更有效地降低在老年DILI患者中的膽紅素及轉氨酶，改善其肝功能，并且在治療過程中未見一例發生DILI誘導的自身免疫性抗體的產生，表明其在對老年DILI患者中在改善癥狀，促進肝功能恢復方面具有顯著作用。在研究過程中，少數患者有大便次數增多，予以蒙脫石散劑口服或觀察后緩解。DILI防治的關鍵在于預防，合理用藥，有效預防和及時治療，降低病死率。通過本研究，顯示熊去氧膽酸聯合還原型谷胱甘肽針在老年DILI治療中療效明顯，不良反應少，安全有效，值得臨床上推廣應用。