英夫利西單抗長療程治療中重度尋常性銀屑病的療效評價

關欣 張春雷

北京大學第三醫院皮膚科100191

銀屑病是一種慢性炎癥性疾病，目前全世界患者總數約為1.25 億［1］。由于該病病程長且難以治愈，患者身心壓力增加，生活質量受到嚴重影響。腫瘤壞死因子α（TNF-α）是引起銀屑病的關鍵因子，在銀屑病發病過程中，TNF-α 通過促進皮膚的炎性浸潤、誘導角質形成細胞增殖并阻止其凋亡，逐步誘發斑塊狀皮膚損傷［2］。英夫利西單抗是一種特異性阻斷TNF-α 的人鼠嵌合型單克隆抗體。通過靜脈注射給藥，英夫利西單抗與TNF-α高效特異結合，可用于治療銀屑病［3］。目前國內有關英夫利西單抗治療銀屑病的療效觀察多為短期評價，療程多在22 周以內［4］，缺乏長期治療觀察的臨床報道。本研究回顧性分析和評價了英夫利西單抗治療銀屑病長達54周的療效和轉歸情況。

對象與方法

1.病例來源：2016年3月至2017年5月，在北京大學第三醫院皮膚科銀屑病門診首診并持續隨訪的中重度尋常性銀屑病患者中，納入應用英夫利西單抗（商品名：類克）治療、用藥時間超過54周的12 例患者。隨訪中收集數據，包括患者的皮損特征、治療過程、療效評價、不良事件和治療轉換等信息。所有患者均經過感染篩查，排除乙肝、丙肝、梅毒、HIV 和結核感染。本研究遵循世界醫學會《赫爾辛基宣言》中規定的涉及人體受試者的醫學研究倫理原則。

2.治療方法：用藥劑量5 mg/kg，總劑量以100 mg為間隔取整，具體用藥劑量如下：體重40 ～59 kg用藥200 mg、體重60 ～79 kg 用藥300 mg、體重80 kg以上用藥400 mg。用藥間隔依次為2周、4周，以后均為間隔8 周。每次用藥前評估患者的銀屑病皮損面積和嚴重程度指數（PASI）值，具體用藥及評價周期為0、2、6、14、22、30、38、46和54周。

3.療效評價方法：患者均在上述相應時間住院靜脈滴注英夫利西單抗，同時進行PASI評分，并行血尿常規、肝腎功能檢查。每6 個月進行1 次乙肝和結核感染篩查。PASI評分下降50%用PASI50表示，下降75%用PASI75表示，下降90%用PASI90表示。PASI 改善率=（本次評估平均值－基線平均值）/基線平均值×100%。

4.統計方法：應用SAS 9.4統計軟件，PASI值采用M（P25，P75）表示，PASI 改善率采用±s表示。各治療時間點的PASI 評分為重復測量資料，采用Mauchly球性檢驗法檢驗該組資料的協方差矩陣是否滿足H型條件，滿足則采用隨機區組設計的方差分析法分析PASI值隨治療時間的變化。統計學檢驗均為雙側檢驗，P＜0.05 表示差異有統計學意義。如ε ＜0.7，則采用Bonferroni 法比較兩兩時間點間的PASI 評分差異，調整檢驗水準為0.01，P＜0.01表示差異有統計學意義。

結果

1.英夫利西單抗治療期間患者PASI評分的變化：12 例患者中男10 例，女2 例。其中3 例因不同原因終止用藥，持續用藥時間未達54周，做單獨分析；其余9 例應用英夫利西單抗治療54 周以上，這9 例患者數據納入分析。9 例患者中位年齡41（28.2，48.0）歲。第0、2、6、14、22、30、38、46和54周時9 例患者PASI 值［M（P25，P75）］分別為：26.3（23.4，27.7）、18（12.3，27.0）、10.6（5.1，16.8）、3.9（2.3，6.2）、7.5（2，8.3）、4（2.5，5.2）、5.4（2.5，8.9）、7.1（6.1，9.4）、8（3.5，8.9）。經開平方根法對數據進行正態變換后進行后續分析，Mauchly 球性檢驗方法檢驗該組資料的協方差矩陣滿足H型條件，然后采用隨機區組設計的方差分析法分析PASI值隨治療時間的變化，F=7.12，P=0.0004，說明不同治療時間點的PASI值不等。

圖1 英夫利西單抗治療9 例中重度銀屑病患者54 周中銀屑病皮損面積和嚴重程度指數（PASI）值變化 英夫利西單抗治療期間，PASI值呈下降趨勢

英夫利西單抗治療期間，患者PASI 值呈總體下降趨勢，見圖1。治療30周時PASI值最低，即療效最佳，9 例患者PASI 改善率為86.38% ± 6.98%。其中，達到PASI50 患者8 例，達PASI75 患者7 例，達PASI90 患者2 例，1 例患者改善率低于PASI50。治療54 周時，患者PASI 改善率為64.23% ±17.32%，其中，改善率達到PASI50 患者8 例，達PASI75 患者4 例，達PASI90 患者1 例，1 例患者改善率低于PASI50。Bonferroni 法顯示，與30 周時相比，54 周時PASI 評分顯著升高（t=3.269，P=0.0048）。30 周及54 周時PASI 評分均顯著低于治療前（30 周：t=18.49，P＜0.0001；54 周：t=5.81，P=0.0004）。患者皮損改善情況見圖2。

2.英夫利西單抗治療期間不良事件：12 例患者中，1例第3次用藥后出現化膿性扁桃體炎，經治療后痊愈并繼續應用英夫利西單抗超過54周；1例用藥2 次后銀屑病加重伴發熱、膿皰，停用英夫利西單抗，改用阿維A聯合環孢素治療后好轉；1例用藥38周后，在第7次靜脈滴注時出現一過性皮膚風團反應，停藥前達到PASI90，停藥后不良反應消失。

3.持續用藥未達54周的3例分析：2例因不良事件終止用藥，1 例在第6 次用藥后失去響應而終止用藥，其在前5次用藥期間達到PASI90緩解。

圖2 英夫利西單抗治療前后尋常性銀屑病患者皮損情況治療6周，患者皮損面積明顯減小

討論

英夫利西單抗治療銀屑病的療效與用藥劑量呈正相關，國內已有使用5 mg/kg 體重英夫利西單抗治療銀屑病的報道［4］。我們在治療過程中也采用5 mg/kg 計算劑量并取整，實際使用劑量3.5 ～5.0 mg/kg，結果證實此劑量方案療效較好。本研究顯示，英夫利西單抗治療銀屑病起效迅速，單次用藥后即出現顯著療效，用藥2 周后PASI 值下降了31% ± 23%，其中有2 例患者改善達到PASI50 以上。英夫利西單抗快速起效的原因在于其靜脈給藥方式能快速達到有效血藥濃度，并迅速作用于效應細胞因子和細胞［5］。后續治療中患者皮損進一步改善，PASI值在治療30周時降至最低，降幅高達86.38% ± 6.98%，8 例改善率達到PASI50。Yang等［4］臨床試驗顯示，英夫利西單抗治療10 周后，近80%患者達到PASI75 緩解，進一步治療后，病情緩解，第26 周時約90%患者達到PASI75 緩解。本研究結果與上述文獻基本一致，用藥54周時，大多數患者病情緩解仍能較好維持，8 例緩解率達PASI50，且這些患者仍選擇繼續維持治療。因此，我們認為長期應用英夫利西單抗，大部分患者可獲得較好療效。

本研究中，第6次（30周）用藥后部分患者出現皮疹改善程度減低，PASI 值開始增加。用藥54 周時PASI 值顯著高于30 周時，提示皮損改善程度下降，但英夫利西單抗療效是否減弱還需進行大樣本長期臨床觀察。引起生物制劑療效下降的因素有很多，由于英夫利西單抗是一種人鼠嵌合型的人源化抗體，有一定免疫原性，長期使用英夫利西單抗的患者會產生中和抗體，導致治療效果下降［6］。甲氨蝶呤可用來抑制抗抗體的產生，已有英夫利西單抗聯合甲氨蝶呤治療銀屑病的報道［7］。然而，英夫利西單抗與甲氨蝶呤等藥物聯合使用的療效與安全性等仍未明確，且本研究主要探討英夫利西單抗治療銀屑病的長期療效，因此沒有推薦患者聯合用藥。本研究選擇的評價時點是在每次用藥之前，英夫利西單抗在維持階段的用藥間隔逐步擴大到8周，到下一次用藥時，患者體內血藥濃度較低，可能導致在評價時PASI 值升高，而用藥后再次出現皮疹緩解的現象。因此，我們認為可以在常規2個月的用藥間隔基礎上，縮短用藥間隔以提高療效。如果持續達不到50%緩解，可以考慮采用其他生物制劑或療法。

英夫利西單抗最常見的不良反應是輸液反應和感染。其中輸液反應包括惡心、發熱、蕁麻疹、頭痛、關節痛、呼吸困難及低血壓，而感染包括蜂窩組織炎、肺外結核、肺炎及慢性阻塞性肺病［8］。本研究中，1 例患者在第7 次用藥時軀干和四肢出現風團伴瘙癢，停藥后消退，遂停止用藥。此輸液反應發生率低于文獻［4］報道，占12 例患者共114 次輸液的0.88%，可能是因為我們在使用英夫利西單抗時避免了與其他藥物聯合應用，在輸液過程中使用專用濾器，并在輸液時合理控制滴數，每100 mg英夫利西單抗的輸液時間大于1 h。此外，1例患者在觀察期間發生化膿性扁桃體炎，經抗感染治療痊愈后，繼續英夫利西單抗治療未出現再次感染。所有患者在觀察期間均未發生結核和肝炎。

綜上，我們對使用英夫利西單抗治療的患者進行了為期54 周的觀察，結果顯示,英夫利西單抗治療銀屑病療效顯著，可快速控制病情,改善皮損，達到較高的皮損改善程度，并在長達54 周的療程中維持較好療效。其不良反應少，有較好的耐受性，多數患者可長期應用。觀察中出現少數無效和療效變差的病例，提示銀屑病患者對英夫利西單抗的反應仍有個體差異，需在用藥過程中做適當調整，如縮短用藥間隔或采用其他藥物療法等。

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