不同方案化療對伴有不可切除肝轉(zhuǎn)移胃癌的療效評價

姚國良，范永剛，丁豪哲

2.河南科技大學(xué)農(nóng)學(xué)院，河南洛陽 471023

目前，對于晚期胃癌的治療策略并無統(tǒng)一的認(rèn)識。美國國立綜合癌癥網(wǎng)(national comprehensive cancer network,NCCN)指南推薦姑息性化療或者僅做支持治療。如果僅做支持治療，患者的生存期往往只有3～5個月[1]，效果非常不理想。近年來，對晚期胃癌的研究發(fā)現(xiàn)，姑息化療仍有可能明顯延長患者的生存期[2-3]。部分患者初次治療時已經(jīng)合并有多發(fā)肝轉(zhuǎn)移，對于這樣的患者如何治療，目前經(jīng)驗十分有限。積極有效的化療仍有可能改善患者的預(yù)后，部分患者仍有根治性切除的機會[4-5]。作者之前的研究發(fā)現(xiàn)胃癌合并肝轉(zhuǎn)移并非手術(shù)禁忌，同期切除肝臟轉(zhuǎn)移灶，仍有希望獲取較長的無瘤生存期[3]。因此，作者認(rèn)為如果能通過有效的化療將合并有不可切除肝轉(zhuǎn)移灶的晚期胃癌患者轉(zhuǎn)化為可以根治性切除的病例，然后手術(shù)，可能會明顯改善患者的預(yù)后。本研究采用DOF方案(多西他賽、奧沙利鉑、氟尿嘧啶)和XELOX方案(奧沙利鉑、氟尿嘧啶)治療伴有不可切除肝臟轉(zhuǎn)移灶的胃癌，以期達到降期的目的，創(chuàng)造根治性手術(shù)機會，以改善治療效果。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料2012年1月至2014年12月共有39例伴有不可切除肝轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者在我院接受DOF方案或XELOX方案化療。入組標(biāo)準(zhǔn)為：患者有胃鏡活檢病理檢查，且結(jié)果為胃腺癌；CT和/或MRI提示肝轉(zhuǎn)移灶分散在左右半肝；肝穿刺活檢證實為肝臟轉(zhuǎn)移性腺癌；年齡18～75(60.6±8.0)歲；美國東部腫瘤協(xié)作組評分系統(tǒng)評分(eastern cooperative oncology group classification，ECOG)在0～2之間。排除標(biāo)準(zhǔn)為：非胃癌患者；無合并肝轉(zhuǎn)移；ECOG評分>2分；合并有嚴(yán)重肝腎功能異常，不適合化療者。本組患者不可切除肝轉(zhuǎn)移定義為肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶分散于左、右半肝。所有患者的家屬(監(jiān)護人)均被告知患者為胃癌晚期，不具備根治性手術(shù)的可能性。同時告知化療效果的不確定性以及化療不良反應(yīng)的可能性，并簽署化療同意書。在充分了解治療目的及風(fēng)險后，23例接受了DOF方案化療，16例接受了XELOX方案化療。兩組臨床資料基本情況見表1。

1.2治療方案DOF方案：第一天：多西他賽75 mg·m-2靜脈點滴，奧沙利鉑85 mg·m-2靜脈點滴；第一至第五天：氟尿嘧啶750 mg·m-2靜脈點滴(氟尿嘧啶前30 min，亞葉酸鈣200 mg·m-2靜脈點滴)；3周為1個化療周期。 XELOX方案：第一天：奧沙利鉑135 mg·m-2靜脈點滴；第一至第十四天：卡培他濱1 250 mg·m-2口服，每天2次；3周為1個化療周期。每次化療開始前常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能。當(dāng)化療不良反應(yīng)達到3/4級時終止化療或化療反應(yīng)恢復(fù)后減量化療。每2個化療周期檢查1次上腹部CT，了解腫瘤進展情況。如果腫瘤明顯退縮，有根治性切除可能，終止化療，6周后手術(shù)，手術(shù)同期切除胃及肝轉(zhuǎn)移灶。如有疾病進展，終止化療。由于患者經(jīng)濟原因，本組患者未開展靶向治療。

表1 兩組臨床基本情況比較 例(%)

注：ECOG：美國東部腫瘤協(xié)助組評分系統(tǒng)。

1.3療效評價觀察指標(biāo)為化療效果、總生存率、無進展生存率和3/4級化療不良反應(yīng)發(fā)生情況。化療效果的評價參照實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)[6]，綜合考慮原發(fā)灶與肝轉(zhuǎn)移灶的治療情況。原發(fā)灶或肝轉(zhuǎn)移灶最大徑縮小或肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目減少，均視為化療有效；原發(fā)灶與肝轉(zhuǎn)移灶在大小和數(shù)量上均無明顯變化時視為疾病穩(wěn)定；原發(fā)灶與肝轉(zhuǎn)移灶最大徑增大或肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)量增加，均視為化療無效；彌漫性轉(zhuǎn)移的患者，肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目難以確定的，以肝轉(zhuǎn)移灶最大徑為準(zhǔn)。術(shù)后病理診斷參照Becker標(biāo)準(zhǔn)[7]，將完全緩解定義為瘤床未見腫瘤細(xì)胞。化療不良反應(yīng)評估及治療參照WHO標(biāo)準(zhǔn)。每個化療周期開始前對患者的全身情況進行評估。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法用SPSS 16.0 進行統(tǒng)計分析。年齡、化療周期數(shù)采用t檢驗；性別、ECOG評分、腫瘤位置、腫瘤分化情況、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、肝轉(zhuǎn)移灶最大徑和化療反應(yīng)情況采用χ2檢驗和Fisher’s確切概率法。生存率分析采用Kaplan-Meier法和回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1隨訪結(jié)果39位患者均得到了有效的隨訪數(shù)據(jù)，隨訪時間為24～36個月。兩組臨床基本情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.2兩組化療效果比較化療后DOF組有11例轉(zhuǎn)化為可切除病例，而XELOX組僅有2例轉(zhuǎn)化為可切除病例。DOF組轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除者多于XELOX組 (11/23 VS 2/16，P=0.037)。兩組總體化療有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(19/23 VS 12/16，P=0.876)；但DOF組患者有1例(4.4%)獲得病理緩解，而XELOX方案化療后無病理緩解病例。兩組最終接受的化療周期數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義[(7.2±1.9) VS (8.5±3.3)，P=0.732)]。DOF組有2例出現(xiàn)術(shù)后早期復(fù)發(fā)，分別發(fā)生在術(shù)后3個月和6個月。

2.3兩組生存率比較DOF組的總生存率優(yōu)于XELOX組[(17.8±2.1)個月 VS (11.5±1.6)個月，P=0.032]，生存率曲線見圖1；DOF組的無進展生存率也優(yōu)于XELOX組[(15.3±2.0)個月 VS (9.1±1.5)個月，P=0.018]，生存率曲線見圖2。

圖1 總體生存率曲線

圖2 無進展生存率曲線

2.4兩組化療不良反應(yīng)比較兩組主要的化療不良反應(yīng)都是嘔吐和骨髓抑制。DOF組有9例出現(xiàn)了3/4級化療不良反應(yīng)，而XELOX組有6例出現(xiàn)了3/4級化療不良反應(yīng)。兩組3/4級化療不良反應(yīng)的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異(9/23 VS 6/16，P=1.000)。統(tǒng)計結(jié)果見表2。

表2 兩組化療效果及不良反應(yīng)比較 例(%)

3 討論

對于晚期胃癌，特別是合并有不可切除肝轉(zhuǎn)移的患者，臨床上一直沒有理想的治療方案。多西他賽、奧沙利鉑、表柔比星以及氟尿嘧啶都是NCCN指南推薦的化療藥物[8]，基于這些藥物的化療方案也是多種多樣[9-11]。各種方案的治療效果如何，臨床報道各不相同。DOF和XELOX是目前應(yīng)用最多的治療方案[12-13]，兩種化療方案中都包含有氟尿嘧啶類和鉑類藥物，不同之處在于DOF方案還聯(lián)合應(yīng)用了多西他賽。多西他賽作為紫杉醇類抗腫瘤藥物，通過干擾細(xì)胞有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)而起到抗腫瘤作用。目前，臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)多西他賽對多種實體腫瘤均有良好的效果。臨床上發(fā)現(xiàn)XELOX化療后部分伴有不可切除肝轉(zhuǎn)移灶的患者可獲得根治性切除的機會，從而使生存時間明顯延長[4]。應(yīng)用DOF和XELOX兩種方案均能有效控制疾病進展，部分患者可獲得根治性切除的機會，但DOF方案較XELOX方案更有優(yōu)勢。

本研究中DOF組有11例獲得根治性手術(shù)的機會，同時有1例術(shù)后病理證實為完全緩解，而XELOX組僅有2例獲得根治性手術(shù)機會，術(shù)后病理未發(fā)現(xiàn)有完全緩解的病例。應(yīng)用DOF方案化療的有效率與XELOX方案相當(dāng)，但DOF方案化療較XELOX方案化療有更大的可能性使得腫瘤降期，并獲得根治性手術(shù)機會，從而獲得更長的生存期。應(yīng)用DOF方案化療的總生存時間為(17.8±2.1)個月，比XELOX方案化療后的總體生存期(11.5±1.6)個月明顯延長。應(yīng)用DOF方案化療無進展生存期也明顯長于XELOX方案組。本組接受DOF方案化療的患者中，有2例分別于術(shù)后3個月及6個月發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，且在腫瘤復(fù)發(fā)后3個月左右死于肝多發(fā)轉(zhuǎn)移。一般認(rèn)為，術(shù)后6個月內(nèi)發(fā)生的轉(zhuǎn)移，患者手術(shù)時已經(jīng)存在亞臨床轉(zhuǎn)移灶。如何去發(fā)現(xiàn)這樣的亞臨床轉(zhuǎn)移灶，目前仍無有效的手段，有待進一步研究。

本研究中，兩組患者接受的化療周期數(shù)基本相同，均無化療致死病例出現(xiàn)。主要的化療不良反應(yīng)是嘔吐和骨髓抑制，兩組中各有2例出現(xiàn)3/4級的骨髓抑制，保守治療1～2周后恢復(fù)正常，順利出院，并在后續(xù)的隨訪觀察中，未再出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制表現(xiàn)。在化療不良反應(yīng)方面兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

因此，DOF方案化療對伴有不可切除肝轉(zhuǎn)移灶的晚期胃癌患者療效更好， DOF方案化療可以使更多患者獲得手術(shù)機會，從而獲得更長的生存期。但DOF方案的化療副作用與XELOX方案相當(dāng)。