抗生素骨水泥聯合自體富血小板血漿治療糖尿病足

徐林剛，楊冠龍，劉 磊，王麗英，牛希華

糖尿病足病是糖尿病的主要慢性并發癥之一，是周圍神經病變、末梢血管病變以及下肢感染共同作用的結果，常并發足趾潰瘍、壞死，形成慢性難愈合創面，嚴重者可引起截肢甚至死亡[1]，與糖尿病足發展相關的死亡率在1 a約為5%，5 a約為42%[2]。糖尿病足創面治療周期長、易復發，在外科治療上仍存在挑戰。抗生素骨水泥(antibiotic bone cement)是一種特殊的骨修復材料，機械強度高、抗感染能力持久，在骨感染中應用較廣。自體富血小板血漿(autologous platelet rich plasma, APRP)是抽取患者外周靜脈血，通過離心分離提取出來的血小板濃縮物，激活后分泌多種生長因子及細胞因子，促進血管增生及肉芽組織生長，越來越多應用于治療慢性創面。2015年7月至2018年7月我科收治42例糖尿病足患者，給予抗生素骨水泥聯合富血小板血漿治療，療效滿意，現就其臨床治療進行總結及分析。

1 資料與方法

1.1一般資料2015年7月至2018年7月我科治療42例糖尿病足患者，其中男性26例，女性16例，年齡38～74(48.6±11.2)歲，糖尿病病史1～40 a，糖尿病足病史10 d～23個月，期間未治療或外院治療但療效差。

1.2治療方法所有患者入院后行足部平片或磁共振影像學檢查、傷口分泌物細菌培養藥敏試驗、常規化驗檢查；行全身情況綜合評估，糖尿病飲食，胰島素針皮下注射調控血糖至10 mmol·L-1左右或接近正常值。

1.2.1糖尿病足清創手術切除壞死足趾，亞甲藍染色明確壞死組織范圍，去除皮膚皮下腫脹壞死無活性組織，適當保留間生態組織，創面給予3%過氧化氫溶液、0.9%氯化鈉溶液交替沖洗，止血后給予創面修復抗菌敷料(百格斯，宜春雅信達醫療產品有限公司，規格30 mL)或復合溶葡萄球菌酶消毒劑(百克瑞，上海高科生物工程有限公司，規格80 mL)溶液濕敷。

1.2.2抗生素骨水泥制備及應用術前創面行藥敏試驗，如全身炎癥反應綜合征明顯，則靜脈應用敏感藥物全身抗感染。如藥敏試驗顯示萬古霉素是敏感藥物，則使用萬古霉素2～4支(每支500 mg)與骨水泥混合，以萬古霉素與骨水泥1∶5的比例調成糊狀，根據清創后創面形狀制成橢圓長條形或弧形，冷卻后塑形，填塞于竇腔或覆蓋于創面表面，并預制成形狀相似、大小不同的骨水泥保存備用，隨創面逐漸變小，換藥用較小型號抗生素骨水泥。抗生素骨水泥適用于清創后壞死組織少、滲出少的創面，不適合壞死組織多、滲出多的創面，不利于引流。

1.2.3自體富血小板血漿制備及應用用負壓抽吸針抽取自體外周靜脈血20～50 mL，注入含有抗凝劑專用離心管(山東威高集團醫用高分子制品股份有限公司,規格60 mL)，應用離心機(山東威高新生醫療器械有限公司,型號WG-FZLXJ-I) 900 g離心力離心10 min，棄下層紅細胞層，混勻后再以700 g離心力離心10 min，棄上層貧血小板血漿(platelet poor plasma PPP)，獲取中間層富血小板血漿(platelet rich plasma, PRP)，每10 mL靜脈血可制備約1～1.5 mL PRP，取0.1 mL PRP檢測血小板濃度，將剩余PRP用1 mL無菌注射器點狀注射于創面，間隔約1 cm，每1 mL PRP可注射面積約10 cm×10 cm大小，注射后泡沫貼外包扎，如創面面積較大，可另取離心管制備APRP。5～7 d后換藥，觀察肉芽生長情況，肉芽生長不良可再次行APRP治療。

1.2.4療效評價糖尿病足經清創、抗生素骨水泥應用、APRP治療后自行愈合或行植皮治療。療效評價標準：痊愈，創面上皮化完全愈合；好轉，創面無分泌物，肉芽生長不良，傷口未縮小或無法植皮治療；無效，創面有分泌物，無肉芽組織生長，較清創后無明顯改變或加重。

2 結果

2.1治療效果經清創、抗生素骨水泥及自體富血小板血漿治療或植皮治療，40例患者糖尿病足痊愈33例，好轉5例，無效2例，2例患者因高齡，合并基礎疾病多，家屬放棄治療。治療有效率95.00%，無效率5.00%?？股毓撬鄳?～4次，檢測PRP中血小板濃度是正常血小板濃度的4.1～5.8倍， APRP注射應用1～3次，創面愈合時間14～67(28.4±12.8) d，痊愈患者經3～6個月隨訪，均無復發。

2.2典型病例1某男，68歲，以“左足趾色黑1個月伴足底腫疼4 d”為主訴入院。既往2型糖尿病病史4 a，?？茩z查左足第4足趾色黑壞死，足趾近端及足底紅腫，足背動脈搏動弱(圖1A、B)。入院后完善檢查，行左足糖尿病足清創壞死足趾去除，創腔萬古霉素骨水泥應用2次，APRP注射治療2次，創面逐漸清潔、肉芽生長良好，逐漸縮小愈合(圖1C-I)。

A、B：術前；C：清創術后；D：抗生素骨水泥應用；E：抗生素骨水泥應用后創腔清潔；F：創腔APRP注射后；G、H：創面縮小至愈合；I：抗生素骨水泥。 圖1 糖尿病足足趾壞死

2.3典型病例2某男，74歲，以“右足皮膚反復破潰1 a”為主訴入院。既往2型糖尿病病史40 a，?？茩z查右足背大小約14 cm×10 cm不規則創面，基底凸凹不平，炎性組織增生纖維化，少量黃白色黏稠分泌物，味臭，足背動脈未觸及(圖2A)。入院后完善檢查，行右足糖尿病足清創，萬古霉素骨水泥應用3次，APRP注射治療2次，創面清潔、肉芽生長良好，行植皮治療創面愈合(圖2B-D)。

A：術前；B：清創術后；C：抗生素骨水泥應用；D：創面植皮后愈合。圖2 糖尿病足足背慢性潰瘍

3 討論

2017年國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation,IDF)調查數據顯示，目前全球共有4.25億成人(20～79歲)糖尿病患者, 而中國占1.14億，2017年中國糖尿病患病率為10.9%[3]，約15%的糖尿病患者最終會發生足部潰瘍，并且導致84%與糖尿病相關的下肢截肢[4]。隨著醫療技術的進步，糖尿病足致殘率有所下降，但引起的慢性難愈合創面，臨床治療仍是一大難題。持續的創面感染以及創面血運欠佳、肉芽生長不良是導致其遷延不愈的重要原因。糖尿病足感染常合并下肢血管病變，靜脈輸注一般劑量抗生素無法到達遠端，達到有效血藥濃度，加大劑量則抗生素毒副作用顯現?？股毓撬嗄艹掷m釋放抗生素，作用于局部，既可高效殺菌，又能降低對人體的毒副作用，為糖尿病足治療提供了新的治療思路。

抗生素骨水泥是骨水泥和抗生素的融合體，具有良好的機械強度和抗感染能力，且療效不受局部缺血的影響，因此在骨組織感染中被廣泛應用[5]，而在糖尿病足中應用鮮有報道。不同類型抗生素骨水泥局部應用具有明顯優勢[6]：①局部使用抗生素濃度高、副作用??；②直接作用于病灶，局部長期處于有效藥物濃度，抗菌時間持久，防止耐藥菌株產生；③清創后如留下空腔，抗生素骨水泥可起到支架作用；④使病灶周圍細菌清除較徹底，降低復發率。抗生素骨水泥中抗生素篩選要求具有抗菌譜廣、安全、熱穩定性和水溶性好以及低過敏原性等。萬古霉素在骨水泥中研究較多，應用比較成熟[7]。糖尿病足感染細菌類別較多，革蘭陽性菌如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、鏈球菌等，革蘭陰性菌包括奇異變形菌和銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等[8]。藥敏試驗顯示革蘭陽性球菌對萬古霉素均敏感[9]，因此萬古霉素骨水泥是革蘭陽性球菌糖尿病足感染首選抗生素骨水泥。

血管生成、肉芽組織增生是創面愈合的重要環節，其依賴多種促血管生成因子的協同作用。慢性創面往往促血管生成因子含量少，難以促進血管生成、肉芽組織增生，導致創面難愈。APRP成分主要包括白細胞、纖維蛋白、血小板以及血小板分泌的生長因子及細胞因子等。目前認為APRP中血小板濃度至少高于全血濃度的3～6倍才能達到有效治療濃度，本研究經檢測APRP中血小板濃度為正常血小板濃度的4.1～5.8倍。APRP在糖尿病足中應用報道亦較多[10-11]，APRP中白細胞成分，可吞噬細菌病毒，減輕創面感染；纖維蛋白能為修復細胞提供三維結構支架，有利于組織再生，促進創面閉合[12]。APRP能釋放大量生長因子直接補充糖尿病足創面局部，維持創面生長因子濃度，改善創面血運，促進局部肉芽增生，且所含生長因子種類多，可避免單一生長因子治療的缺陷[13]。APRP制備簡便，易于操作，本研究采用二次離心分離法[14]，將獲得的APRP點狀注射于創面，增加局部生長因子及纖維蛋白含量，促進傷口愈合，在臨床治療糖尿病足中療效顯著。

目前糖尿病足治療方法很多，包括下肢血管介入治療、負壓治療技術、干細胞治療技術[15]、高壓氧治療技術[16]及新型敷料等。隨著對抗生素骨水泥研究的深入，本研究將其應用于糖尿病足創面，充分發揮其局部抗感染作用，并與APRP技術有機結合起來，治療糖尿病足創傷小、安全有效，增強了創面的抗菌效果，促進創面血管生成肉芽增生，加速創面愈合，為糖尿病足治療提供了一種新的思維方向和治療方法。但是，本研究應用尚不夠多，還需進一步大樣本驗證，以明確其作用機制及臨床適應證。