2007—2018年泌尿生殖道解脲脲原體臨床株對(duì)九種抗生素的敏感性變遷分析

朱國(guó)興 陸春 馮佩英 盧榮標(biāo) 尹頌超 李美榮

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院皮膚性病科，廣州 510630

解脲脲原體（Ureaplasma urealyticum，Uu）在泌尿生殖道中的致病性尚存在爭(zhēng)議，有文獻(xiàn)報(bào)道其在健康人群中有一定的定植率［1-3］，但亦有報(bào)道Uu與泌尿生殖系統(tǒng)疾病密切相關(guān)［4-5］。目前臨床上用于Uu感染的抗生素主要有四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類三大類藥物，但是經(jīng)過(guò)數(shù)十年的抗生素治療，Uu對(duì)這些臨床一線藥物的敏感性亦出現(xiàn)變化，如Foschi等［6］報(bào)道，在意大利Uu對(duì)喹諾酮類藥物有明顯的耐藥性，尤其是環(huán)丙沙星，但米諾環(huán)素和多西環(huán)素仍然是治療Uu感染的一線藥物。我們回顧分析2007—2018年間中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院性病實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的臨床泌尿生殖道Uu藥物敏感性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，探討12年來(lái)Uu對(duì)臨床一線抗生素藥物敏感性的變化，為指導(dǎo)臨床合理應(yīng)用抗生素提供依據(jù)。

一、臨床資料

回顧分析2007—2018年中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院性病實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的Uu臨床藥物敏感性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，涉及19 431例患者，男6 076例，女13 355例，年齡15～68歲。其中，11 701份（60.22%）標(biāo)本來(lái)自皮膚性病科，臨床擬診尿道炎、宮頸炎等；婦產(chǎn)科2 652份（13.65%），擬診宮頸炎、陰道炎、附件炎等；不孕不育科/生殖中心2 674份（13.76%），擬診不孕不育癥等；體檢中心1 557份（8.01%）；泌尿外科781份（4.02%），擬診前列腺炎、附睪炎、精囊炎等；其他科室66份（0.34%）。

二、方法

所有臨床標(biāo)本包括男性尿道拭子、前列腺液或精液和女性宮頸拭子、陰道后穹窿拭子及輸卵管灌洗液等均按常規(guī)方法取材。采用珠海麗珠試劑股份有限公司提供的“Uu和人型支原體培養(yǎng)鑒定藥物敏感性試劑盒”進(jìn)行Uu培養(yǎng)、鑒定，并同步測(cè)定Uu對(duì)米諾環(huán)素、多西環(huán)素、紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素、環(huán)丙沙星、司帕沙星、左氧氟沙星的敏感性。

按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行藥物敏感性檢測(cè)和評(píng)判，其中Uu半定量計(jì)數(shù)≥104顏色改變單位/ml者方納入藥物敏感性研究。24 h觀察結(jié)果，2個(gè)藥物微孔不變色，提示敏感（S）；2個(gè)藥物微孔均變紅，提示耐藥（R）；低濃度孔變紅、高濃度不變則提示中介（I）。敏感率=敏感菌株數(shù)/菌株總數(shù)×100%；耐藥率=耐藥菌株數(shù)/菌株總數(shù)×100%。

三、結(jié)果

Uu臨床株對(duì)9種抗生素的敏感性結(jié)果見(jiàn)表1。2007年耐藥率最高的前3位抗生素依次是環(huán)丙沙星（52.77%）、羅紅霉素（52.61%）和阿奇霉素（42.02%），敏感率最高的前3位抗生素依次是克拉霉素（87.73%）、多西環(huán)素（87.56%）和米諾環(huán)素（85.88%）。2018年，耐藥率最高的前3位是環(huán)丙沙星（87.73%）、紅霉素（44.35%）和羅紅霉素（、13.24%）；敏感率最高的前3位則是米諾環(huán)素（97.02%）、多西環(huán)素（96.42%）和克拉霉素（87.48%）。Uu臨床株12年間對(duì)不同抗生素的敏感性變遷情況見(jiàn)圖1。

四、討論

目前臨床上治療泌尿生殖道Uu感染的藥物仍然限于四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類三大類，但均存在不同程度的臨床耐藥性，而且耐藥率因地區(qū)、時(shí)間而不同。我們2010年的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究顯示，廣州地區(qū)Uu臨床株對(duì)紅霉素的耐藥率是47.95%［7］。吳星等［8］報(bào)道2011—2015年上海市Uu臨床株對(duì)米諾環(huán)素敏感率最高（98.60%），其后依次是多西環(huán)素（98.44%）、克拉霉素（98.24%）、阿奇霉素（96.85%）。塞爾維亞Skiljevic等［9］2016年報(bào)道Uu對(duì)克拉霉素（94.6%）、四環(huán)素（86.5%）、環(huán)丙沙星（83.8%）和紅霉素（83.8%）均耐藥，但是該研究?jī)H取材自42例臨床患者。從這些數(shù)據(jù)看，不同時(shí)間和地區(qū)Uu的耐藥率不同。

本次回顧性研究顯示，2007—2018年Uu臨床株對(duì)米諾環(huán)素、多西環(huán)素、紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素、環(huán)丙沙星、司帕沙星、左氧氟沙星的敏感性變化趨勢(shì)存在差異。其中，最穩(wěn)定的是四環(huán)素類藥物米諾環(huán)素和多西環(huán)素，耐藥率分別從2007年的10.08%、10.42%下滑到2018年1.15%、2.61%，維持低耐藥率水平；而敏感率則從2007年的85.88%、87.56%提高到97.02%、96.42%，維持高敏感性水平。分析其可能的原因主要有：①Uu雖然具有形成生物膜的能力，但其對(duì)米諾環(huán)素和多西環(huán)素為代表的四環(huán)素類抗

生素的敏感性影響甚微或無(wú)明顯影響，因此不會(huì)影響Uu臨床株對(duì)四環(huán)素類抗生素的耐藥率和敏感率［10］；②近10余年來(lái)，隨著抗生素的臨床應(yīng)用日趨規(guī)范，四環(huán)素類抗生素的使用范圍亦越來(lái)越規(guī)范，間接使Uu臨床株面臨的四環(huán)素類抗生素壓力減小。

表1 2007—2018年中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院解脲脲原體臨床株對(duì)9種抗生素的藥物敏感性結(jié)果［株（%）］

圖1 2007—2018年解脲脲原體臨床株對(duì)9種抗生素的敏感性變遷

然而，本研究中Uu對(duì)以紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素為代表的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥率和敏感率變遷存在較大差異。2014—2017年Uu對(duì)紅霉素的耐藥率波動(dòng)在20%左右，敏感率波動(dòng)于50%左右，提示紅霉素并不適合作為臨床治療Uu感染的一線藥物。Uu對(duì)阿奇霉素的耐藥率從2007年的42.02%迅速下降，2011年已經(jīng)降至8.39%，其后略有波動(dòng)，維持在10%左右，敏感率則從2007年的8.40%提高到2011年的86.05%，其后至2018年，一直維持在80%以上。Uu對(duì)克拉霉素的耐藥率和敏感率類似于米諾環(huán)素和多西環(huán)素，表現(xiàn)為低耐藥率（10%～20%）和高敏感率（80%～90%）。Uu對(duì)羅紅霉素的耐藥率和敏感率，也有一定波動(dòng)性，提示羅紅霉素與紅霉素類似，也不適合作為臨床治療Uu感染的一線藥物。

本文結(jié)果還顯示，Uu對(duì)以環(huán)丙沙星、司帕沙星和左氧氟沙星為代表的喹諾酮類抗生素的耐藥率和敏感率差異亦很大。環(huán)丙沙星作為最早使用的喹諾酮類抗生素之一，Uu對(duì)其一直呈高耐藥率（2013年之后甚至超過(guò)80%）、低敏感率（持續(xù)低于10%），所以環(huán)丙沙星在臨床上很少用于治療Uu感染。Uu對(duì)司帕沙星的敏感率一直在40%左右波動(dòng)，所以臨床上也較少使用司帕沙星治療Uu感染，加之司帕沙星光敏現(xiàn)象明顯，限制了其在南方紫外線較強(qiáng)地區(qū)的使用，這些因素也間接導(dǎo)致Uu對(duì)司帕沙星的耐藥率相對(duì)較低（2011年之后維持在10%以下）。Uu對(duì)左氧氟沙星的耐藥率和敏感率類似司帕沙星，但Uu對(duì)左氧氟沙星的敏感率更低，一直維持在30%左右，這也可能與內(nèi)科、外科或婦科等其他臨床科室廣泛使用左氧氟沙星有關(guān)，提示左氧氟沙星不適合作為治療Uu感染的一線藥物。

總之，2007—2018年中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院皮膚性病科性病實(shí)驗(yàn)室Uu臨床株對(duì)9種常用抗生素的藥物敏感性實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，Uu對(duì)米諾環(huán)素、多西環(huán)素和克拉霉素保持相對(duì)穩(wěn)定、相對(duì)合理的耐藥率和敏感率，這為臨床上合理選擇治療方案提供了依據(jù)。