長鏈非編碼RNA PTENP1在泌尿系惡性腫瘤診斷及治療中的研究進展*

宋澤星，王無嬌，張印琳，謝曉曦 綜述，王德林 審校

(1.重慶醫科大學第二臨床學院 400010；2.重慶醫科大學第一臨床學院 400016；3.重慶醫科大學附屬第一醫院泌尿外科 400016)

隨著人類基因組計劃的完成，學界發現人類基因組中基因數量約為2.5萬個，遠少于預期[1]。由30億個堿基對所組成的人類基因組中，約1.5%的核酸序列可編碼蛋白質，剩余的98.5%基因組均為非蛋白質編碼序列[2]，在后基因組時代，通過研究大量長鏈非編碼RNA(long non-noding RNA，LncRNA)取得的研究成果，是近10余年來分子生物學和生命科學研究領域最重要的進展之一[3]。近年來，大量研究表明LncRNA有多種類型和功能，其分子機制和功能十分復雜[4]。研究發現，在多種疾病發生、發展的異常分子調控中，LncRNA都發揮了重要作用，特別是在惡性腫瘤的發生、發展過程中所扮演的角色遠超人們的預期，LncRNA的相關研究有望成為腫瘤研究的一個重要突破。本文將介紹LncRNA PTENP1在常見泌尿系惡性腫瘤中的研究進展。

1 LncRNA概述

LncRNA是一類由RNA聚合酶Ⅱ轉錄，長度大于200 nt的RNA分子，具有與mRNA相似的結構[3]。根據LncRNA不同的序列性質或起源，可將其分為正義、反義、基因間、內含子、正義重疊LncRNA及增強子RNA[5]。LncRNA很早就被研究人員發現，但是多年來LncRNA都被認為是一種不能編碼蛋白質，不具有生物學功能的RNA聚合酶Ⅱ轉錄副產物，因此曾經被學者稱為“暗物質”[2]。近年的研究表明，大多數LncRNA在細胞和組織的增殖、分化過程中，都表現出了比較顯著的時空表達特異性，LncRNA在分子水平可通過染色質修飾和染色體沉默、轉錄激活和干擾、基因組修飾及核內運輸等多種機制參與多種生物學過程，并可通過表觀遺傳調控、轉錄調控及轉錄后調控等方式調控基因的轉錄及翻譯功能[6]。另外，近年來越來越多有關LncRNA 參與惡性腫瘤發生、發展的分子機制被學者們逐一揭示，如LncRNA MALAT被證實可參與非小細胞肺癌及肝癌的發生、發展，LncRNA DD3/PCA3、PCGEM1則被證實與前列腺癌有關[7-8]。大量LncRNA的研究證明，LncRNA PTENP1在泌尿系統惡性腫瘤中表達發生明顯改變[9]。

2 LncRNA PTENP1概述

PTENP1 基因位于人染色體10q23，是人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(phosphatase and tensin hemology deleted on chromosome ten gene，PTEN)的一種假基因，為腫瘤抑制基因[10]。PTENP1在泌尿系惡性腫瘤中的表達十分普遍，具備一定生物學活性，具有部分腫瘤抑制作用，但本身不能翻譯蛋白。研究表明，PTENP1在多種惡性腫瘤細胞如乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、腎癌中與重要抑癌基因PTEN表達相關，可通過作用于多種微小RNA(micro RNA，miR)如miR-17、19b、21等，參與腫瘤的發生、發展過程[10-13]。

3 LncRNA PTENP1與泌尿系惡性腫瘤

3.1LncRNA PTENP1與膀胱癌 研究發現在膀胱癌細胞系SCABER、HT-1376、J82、EJ、T24及5637細胞與膀胱癌臨床標本里，LncRNA PTENP1與其對照組細胞系和臨床標本相比表達降低，PTENP1基因存在異常甲基化，而PTENP1甲基化參與PTENP1低表達的調節；PTENP1在膀胱癌起抑癌基因樣作用，參與膀胱癌的發生、發展[11]。另外，YU等[12]發現在膀胱癌細胞系T24和5637中過表達PTENP1后可以在翻譯水平增加PTEN的表達，同時miR-17可以部分對抗PTENP1的抑癌功能，LncRNA PTENP1在膀胱癌中可能作為競爭性內源RNA，通過PTENP1競爭結合miR-17，從而降低miR-17對抑癌基因PTEN的表達抑制來發揮其抑癌作用[14]。在膀胱癌臨床預后輔助檢查方面，LncRNA SPRY4-IT1則可作為判斷膀胱尿路上皮癌患者總生存率的獨立預后因素[15]。

3.2LncRNA PTENP1與前列腺癌 研究表明，PTENP1在前列腺腫瘤患者中表達水平下調十分普遍，對前列腺癌細胞的增殖、侵襲能力具有重要調節作用。PTENP1可以使PTEN蛋白表達減少，降低重要抑癌基因PTEN的性能，促進前列腺癌細胞增殖[10，16]。而在前列腺癌中，無論通過等位基因缺失還是由突變或表觀遺傳修飾引起的功能性損失，PTEN蛋白表達減少都可能導致侵襲性前列腺癌[17-18]。

3.3LncRNA PTENP1與腎癌 LncRNA PTNEP1在腎透明細胞癌中呈明顯低表達，抑癌基因PTEN在腎透明細胞癌中表達水平與PTENP1表達水平呈正相關，且腎透明細胞癌細胞系中過表達PTENP1能提高PTEN表達水平；在腎透明細胞癌中，miR-21能夠靶向作用PTEN基因與PTENP1基因。DNA甲基化導致PTENP1低表達，PTENP1通過ceRNA調控機制與PTEN競爭miR-21調控PTEN的表達，使PTEN表達增加，進而發揮抑癌功能[12]。HESSON等[19]研究指出，腎透明細胞癌中PTENP1的同源基因PTEN的CpG島存在異常甲基化，PTEN和PTENP1在抑制腎透明細胞癌的增殖遷徙方面起協同作用。LncRNA PTENP1在作為腎癌診斷標志物方面的相關研究也較為熱門，WU等[20]通過對71例腎透明細胞癌患者，62例年齡、性別與之相匹配的健康志愿者，以及8例腎良性腫瘤患者的血清檢測和統計分析發現，由LncRNA-LET、PVT1、PANDAR、PTENP1和Linc00963組成的血清五聯LncRNA檢測能較好地輔助診斷腎透明細胞癌和腎良性腫瘤。BLONDEAU等[21]在腎透明細胞癌中發現了許多新的lncRNA的轉錄物，其在作為腎透明細胞癌新的診斷生物標志物方面有良好的應用前景。

4 小 結

隨著后基因組時代研究的不斷突破，越來越多LncRNA被研究者發現，由于與mRNA相比，LncRNA對基因表達的調節更精細，LncRNA表達的細胞或組織特異性會更高[22]，LncRNA在靶點治療方面潛力巨大，所以研究其對各種RNA的調控已經成為下一代藥物的研究重點[23]。LncRNA PTENP1作為近年來泌尿系惡性腫瘤相關研究的熱點，目前對其復雜的機制和功能研究還遠遠不夠，臨床應用也尚未起步。隨著探索的深入，LncRNA PTENP1在泌尿惡性腫瘤的診斷與治療中的作用將逐步顯現。