尤文肉瘤的治療研究進展*

韓秀鑫，張 超，陶 芳，李麗麗 綜述，王國文△ 審校

(1.天津醫科大學腫瘤醫院/國家腫瘤臨床醫學研究中心/天津市腫瘤防治重點實驗室/天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心骨與軟組織腫瘤科 300060)

尤文肉瘤是一種高度惡性小圓細胞性腫瘤，主要來源于骨[1]，也有少數發生在軟組織中[2-3]，通常是由于第11位和第12位染色體易位，EWS基因與ETS家族轉錄因子基因(如EWS-FLI-1)之間形成嵌合融合[4]。相關基礎研究促使EWS-FLI1融合轉錄本的基因檢測手段為臨床確診尤文肉瘤提供了依據[5-6]。其組織學是起源于神經外胚層還是間充質細胞仍然沒有定論[7-8]。尤文肉瘤約占所有原始惡性骨腫瘤的10%，占所有兒童惡性腫瘤的3%[9]，其發生率在所有肉瘤中僅次于骨肉瘤，居于第2位[10]。兒童和青少年發病居多，患者發病時的中位年齡為13歲[11]，男女發病率比值為1.30～1.51[12]。發病年齡小的患者預后較好[13-15]。疼痛和腫脹是大多數患者的主要癥狀，局部包塊是其主要體征[16-17]。當前局部尤文肉瘤患者的生存率得到了明顯提高，但是伴有轉移的尤文肉瘤患者的生存率并沒有得到明顯的提高。尤文肉瘤主要的治療方法為化學治療(以下簡稱“化療”)、放射治療(以下簡稱“放療”)和局部手術切除治療[18]。近年來，靶向藥物治療也逐漸用于治療尤文肉瘤[19]。EWS-FLI1融合基因及其相關轉錄組學、蛋白質組學的研究促進了對尤文肉瘤新的抗癌靶點及抗癌藥物的探索[20-21]。本文主要對尤文肉瘤的化療、放療、手術治療等研究進展進行綜述。

1 化 療

對于尤文肉瘤的治療，術前新輔助化療和術后化療作為重要的輔助治療方法取得了良好的臨床療效[22]。新輔助化療可以消除微小轉移灶，同時能夠減小局部病灶，使得原發腫瘤有更好的邊界以達到成功進行局部控制的目的[23]，通過加大化療藥物劑量、增加化療藥物的周期、減少每周期化療藥物之間的間隔及應用粒細胞集落刺激因子等方法使得尤文肉瘤患者的生存率得到明顯提高。用于尤文肉瘤的標準化療藥物主要包括：長春新堿、多柔比星、環磷酰胺及交替應用的異環磷酰胺(IFO)和依托泊苷(VP-16)[24]。初次化療的總療程時間為6個月至1年不等。美國國立綜合癌癥網(NCCN)指南推薦對于局部病變患者，VAC/IE方案(長春新堿、多柔比星、環磷酰胺并交替使用IFO和VP-16)是首選治療方案；VAC(長春新堿、多柔比星和環磷酰胺)是轉移性病變患者的首選方案。日本骨與軟組織腫瘤協作組的一項研究表明，應用含有IFO和VP-16的方案進行化療可以改善患者的預后[25]。對于轉移性尤文肉瘤患者，在標準化療方案的基礎上加用IFO和VP-16并沒有得到更多臨床獲益[26]。在一項568例患者的隨機對照試驗中，所有患者年齡均小于50歲并且為局部尤文肉瘤，結果發現每2周應用1次VACD/IE化療比每3周應用1次VACD/IE化療更為有效，并且毒性無明顯增加，平均5年無瘤生存率分別為73%、65%[27]。

2 放 療

對于局部尤文肉瘤，放療為傳統的治療方法之一[28]，對于不能手術、腫瘤未能完整切除、術后切緣陽性的患者和對化療藥物抵抗的患者，放療可以作為治療手段[12]，建議補充放療。DONALDSON等[28]對既往尤文肉瘤的放療范圍進行了回顧性分析，指出在腫瘤區域外2～3 cm放療是比較適宜的，局部放射劑量通常為58.8～60.0 Gy。而如果能夠完整切除腫瘤或腫瘤對化療敏感，通常是不需要輔助放療的。DUNST等[29]研究指出，僅對受累病變區域和受累的整個骨骼進行放療是沒有區別的。BOLEK 等[30]研究指出，對尤文肉瘤應用標準劑量(每次180～200 cGy，1次/天)和高頻次放療(每次120～200 cGy，2次/天)的臨床療效是一致的，但是應用大劑量放療的毒副作用更低。TALLEUR等[31]對45例經系統化療之后應用放療進行局部控制的尤文肉瘤患者的治療效果進行研究，對鏡下切緣陽性患者給予50.4 Gy，對不能切除及腫瘤最大直徑小于8.0 cm的患者給予55.8 Gy，對腫瘤最大直徑大于8.0 cm的患者增加放射劑量至64.8 Gy，10年累計失敗率為(4.4±3.1)%，且普通劑量組和增加劑量組無明顯差異，研究認為放療能夠使尤文肉瘤患者達到較好的局部控制。另有研究指出，放療能夠降低肢體非轉移滑膜肉瘤患者的局部復發風險，但對位于軀體中心部位的尤文肉瘤該作用并未顯現[32]。

3 外科手術治療

對于小的局部尤文肉瘤通常選擇直接手術治療，對于大的中心性尤文肉瘤通常選擇外科手術和(或)放療治療。對于部分生長緩慢的，以及放療可能產生繼發腫瘤的尤文肉瘤患者建議選擇手術進行局部控制治療[22]。手術能夠起到局部控制和預防耐藥細胞再次復發的作用[33]。手術切除原發腫瘤的另一個好處是能夠獲得壞死率，有利于指導后續治療，若切除的腫瘤中有殘存腫瘤細胞活性則其預后要差于腫瘤完全壞死的患者。外科手術切除要求盡可能將腫瘤完整切除，因為切緣陽性患者與尤文肉瘤的復發呈正相關[34]。SLUGA等[35]研究指出，切緣陰性的患者無論是5年無事件生存率還是總生存率均明顯高于切緣陽性的患者。對于切緣陽性的患者，如有可能應該進行再次手術切除殘留的腫瘤組織。盡管對于鏡下切緣陽性的患者建議進行術后輔助放療，但再次手術計劃仍應該強調完整切除腫瘤，因為輔助放療并不能改善腫瘤的局部控制率。對于尤文肉瘤發生于肢體的患者應該盡可能進行保肢手術[36-37]。RENARD等[38]研究表明，保肢手術同截肢手術相比較，總體生存率沒有明顯差異，但是保肢患者的運動功能和生活質量明顯優于截肢手術患者。尤文肉瘤患者伴有病理性骨折時可行手術治療，其與不良預后沒有必然聯系[12]。CHOI等[39]對91例原發尤文肉瘤患者(其中腫瘤直徑大于8.0 cm的患者33例)進行的研究表明，在腫瘤局部控制方面，原發尤文肉瘤大于或等于8.0 cm的患者應用手術聯合放療的療效明顯優于單純放療的患者，研究指出對于較大腫瘤建議應用手術聯合放療進行治療。

4 外科手術與放療的比較

對于局部控制是采用外科手術還是放療仍然存有爭議[40-41]，尤文肉瘤的治療應該根據腫瘤分級及是否可以完整切除采取個體化方案[42]。研究表明，外科手術聯合或不聯合放療治療尤文肉瘤在控制局部病變發展及生存率方面要明顯優于單純放療[12]。這種生存率的提高可能與手術徹底切除腫瘤，進而避免了耐藥細胞可能產生的復發及轉移相關[12]。同時，能夠完整手術切除的腫瘤也相對較小，有利于患者生存期的延長。然而也有研究指出，應用放療、手術治療尤文肉瘤后，在局部復發率和生存率方面沒有差異[43]。對于能夠完整切除的尤文肉瘤，外科醫生通常傾向于進行手術切除以達到局部控制的目的。BISWAS等[44]對158例肢體尤文肉瘤新輔助化療后應用手術或根治性放療進行治療，后繼續進行化療，結果顯示兩組在局部控制方面沒有明顯差異。歐洲尤文肉瘤協作組的一項研究表明，手術聯合術后放療在腫瘤控制上明顯優于單純手術治療，研究同時指出對于腫瘤體積大于200 mL及腫瘤完全壞死的患者受益更為明顯[41]。

5 轉移性尤文肉瘤的治療

有研究表明在初診為尤文肉瘤的患者中，超過10%的患者有多發骨轉移[12]；遠處轉移的尤文肉瘤患者中有25%會發生于肺、骨及骨髓，但很少發生于淋巴結、肝、腦。轉移性尤文肉瘤的治療效果明顯較局部尤文肉瘤的治療效果差。通過應用標準化療方案及對原發部位的治療，轉移性尤文肉瘤的8年生存率約為20%，總體治愈率為14%～28%[26]。僅有肺或胸膜轉移的尤文肉瘤治愈率可以達32%，僅有骨或骨髓轉移的尤文肉瘤治愈率為20%～25%，同時有肺、骨和(或)骨髓轉移的尤文肉瘤治愈率小于15%。對于有肺轉移的患者應該進行全肺放療，即便是經過化療得到控制的尤文肉瘤肺轉移患者也應該進行全肺放療進一步鞏固治療。PAULINO 等[45]的一項研究表明，轉移性尤文肉瘤患者能夠長期存活，除了對原發病灶進行良好的局部控制之外，對骨轉移灶進行放療和對肺轉移灶進行全肺放療也很重要。通過系統治療，轉移性尤文肉瘤患者5年生存率可由16%上升至39%[46]。

6 復發和難治性尤文肉瘤的治療

復發的尤文肉瘤患者預后較差，其5年無事件生存率和總生存率都小于10%[47]。局部和轉移灶均有復發的患者其預后較單獨局部或僅有轉移灶復發的患者預后差。病灶的復發大多發生在5年之內，10%～15%的患者復發發生在5年之后，而且在原發性治療結束2年以后復發的患者預后要優于2年內復發的患者[48]。對復發尤文肉瘤的治療除需考慮患者個體因素外，還取決于復發腫瘤的部位及初始治療方案。ROBINSON等[49]進行的一項對45例成年復發尤文肉瘤患者的回顧性分析中發現，首次復發部位和首次復發時間是成年局部尤文肉瘤患者重要的預后因素，對于原位復發或首次復發時間大于2年的患者給予手術切除或者放療后可獲得二次緩解，其生存時間較遠處轉移或首次復發時間小于2年的患者長。對于骨轉移復發的患者可以應用放療及可能的再次手術切除，對于肺轉移復發的患者可以進行全肺的放療，放療后殘留病灶可以用手術切除治療。如果在復發之前的化療方案中未應用IFO和VP-16，此時可以考慮應用。二線化療可以應用的藥物有伊立替康、替莫唑胺、托泊替康、馬利蘭、美法蘭等[50]。盡管臨床報道的復發和難治性尤文肉瘤的化療方案不同，但是也取得了不錯的臨床療效。FERRARI 等[51]對37例晚期或復發的尤文肉瘤患者應用大劑量IFO進行化療，在35例可進行評價的患者中2例達到完全緩解(CR)，10例部分緩解(PR)，12例穩定(SD)，研究認為應用大劑量IFO進行化療可作為復發尤文肉瘤的治療選擇。RACIBORSKA等[52]對22例復發或難治性尤文肉瘤應用長春新堿、伊立替康、替莫唑胺三藥聯合進行化療，其中5例CR，7例PR，3例SD，總反應率為68.1%，該方案可以作為復發或難治性尤文肉瘤耐受性較好的方案。YOON等[53]對9例復發或難治性尤文肉瘤應用多西他賽聯合伊立替康進行化療，1例CR，2例PR，1例SD，其中2例PR患者經手術治療后達到CR。

7 小 結

臨床上有明確局部病灶的尤文肉瘤患者通常已經在身體的其他部位有微小轉移灶，除應用外科手術和(或)放療進行局部控制外，多種化療藥物的聯合應用對尤文肉瘤患者至關重要。盡管對于局灶尤文肉瘤的治療取得了很大的進展，然而對于復發、難治性、轉移尤文肉瘤的治療尚未取得突破性進展，應該強調根據尤文肉瘤的發病部位、腫瘤分期及腫瘤大小采取適合的個體化治療策略，同時探索預后相關因素以期進一步指導臨床治療。近來有學者指出高水平的血清乳酸脫氫酶預示著尤文肉瘤患者的疾病特異生存期較低[54]。當前的研究對于尤文肉瘤局部控制是應用手術還是放療仍然沒有定論，需要大規模隨機對照研究進行論證，同時期待靶向藥物治療成為尤文肉瘤新的有效治療途徑。