非酒精性脂肪性肝病與結(jié)直腸腺瘤性息肉的關(guān)系研究

劉曉 李文麗 孫建莉 陳勇華 林賽爭 洪瓊懌 陳長喜 曹群奮

結(jié)直腸癌（colorectal cancer,CRC）是全球范圍內(nèi)發(fā)病率位列第3的惡性腫瘤[1]。據(jù)2015年中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國2015年新增CRC病例數(shù)為376 300人次，居全國惡性腫瘤發(fā)病率第5位，且呈現(xiàn)上升趨勢[2]。多數(shù)CRC通過“腺瘤性息肉-癌”的途徑發(fā)生演變，尤其是進展期腺瘤性息肉（直徑≥10mm、有25%以上的絨毛成分、有高級別異型增生，符合其中任何1條）發(fā)展為CRC的風險更高[3]。部分CRC通過“增生性息肉-癌”的途徑發(fā)生演變[4]。薈萃分析顯示，代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）與CRC患病密切相關(guān)[5]。非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發(fā)生與肥胖、胰島素抵抗、高血壓、血脂異常等MS的危險因素密切相關(guān)，被認為是MS在肝臟的表現(xiàn)[6]。本研究探討NAFLD與結(jié)直腸腺瘤性息肉的關(guān)系，以期為預(yù)防CRC提供新思路，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2008年于寧波市鎮(zhèn)海煉化醫(yī)院參加年度健康體檢的中老年體檢者（年齡≥40歲）為研究對象。排除標準：（1）既往史、飲酒史、人體學指標及生化指標資料不完整者；（2）飲酒攝入折合乙醇量＞140g/周（男）或＞70g/周（女）；（3）既往有病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可導致脂肪肝的特定疾病病史者，或服用肝臟毒性藥物者；（4）BMI＜18.5。最終納入體檢者1 192例，其中男775 例，女 417 例，年齡 41～85（58.9± 9.9）歲。

1.2 資料收集 體檢者被要求在檢查前1d避免劇烈活動，按照標準方法測量身高、體重、腰圍、收縮壓、舒張壓。抽取晨起空腹肘靜脈血并低溫離心分離血清，在奧林巴斯AU640自動生化儀上測定血清ALT、AST、TG、HDL、LDL、空腹血糖、血清尿酸等指標。由經(jīng)驗豐富的超聲科醫(yī)生使用東芝公司Nemio 20超聲儀（探頭頻率3.5MHz）對體檢者進行肝臟超聲檢查。經(jīng)4L復(fù)方聚乙二醇電解質(zhì)散腸道清潔準備后由經(jīng)驗豐富的內(nèi)鏡醫(yī)生使用奧林巴斯CF-H260電子腸鏡對調(diào)查對象進行規(guī)范結(jié)腸鏡檢查。

1.3 診斷標準

1.3.1 NAFLD的診斷標準 參照中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的NAFLD診斷標準[7]，為具備以下3項腹部超聲表現(xiàn)中的2項者。（1）肝臟近場回聲彌漫性增強，回聲強于腎；（2）肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；（3）肝臟遠場回聲逐漸衰減。

1.3.2 MS的診斷標準 參照國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）關(guān)于MS的全球共識中的定義[8]。具體為符合中心性肥胖診斷，即男性腰圍≥90cm，女性≥80cm，并合并關(guān)于TG、HDL、血壓、空腹血糖4項指標中任2項異常，具體為：（1）TG水平升高（≥1.7mmol/L），或已接受相應(yīng)治療；（2）HDL水平降低（男性＜1.03mmol/L，女性＜1.29mmol/L），或已接受相應(yīng)治療；（3）血壓升高：收縮壓≥130mm Hg或舒張壓≥85mm Hg，或已接受相應(yīng)治療或此前已診斷高血壓；（4）空腹血糖升高（≥5.6mmol/L），或此前已診斷2型糖尿病或已接受相應(yīng)治療。

1.3.3 結(jié)直腸息肉診斷標準 結(jié)直腸息肉分型診斷參照結(jié)直腸息肉的WASP分類診斷標準[9]。具體為：（1）增生性息肉腸鏡下見顏色與背景黏膜相近或更亮，病灶表面缺乏血管或可能僅有孤立的絲狀血管，表面結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為均勻一致的深色或白色，或沒有明顯的結(jié)構(gòu)；（2）腺瘤性息肉腸鏡下見顏色相對背景黏膜偏棕色，增粗的棕色血管圍繞白色結(jié)構(gòu)，表面結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為棕色血管圍繞下的卵圓形、管狀或分支狀白色結(jié)構(gòu)。

1.4 觀察指標 （1）比較結(jié)直腸腺瘤性息肉患者、增生性息肉患者、無息肉體檢者的臨床特征；（2）分析NAFLD、MS與結(jié)直腸息肉的關(guān)系；（3）分析結(jié)直腸腺瘤性息肉患病的危險因素。

1.5 統(tǒng)計學處理 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比較表示，組間比較采用χ2檢驗；危險因素分析采用logistic回歸。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 結(jié)直腸腺瘤性息肉患者、增生性息肉患者、無息肉體檢者臨床特征比較 全部體檢者中結(jié)直腸息肉患者272例（22.8%），其中結(jié)直腸腺瘤性息肉患者112例（9.40%）。結(jié)直腸腺瘤性息肉、增生性息肉、無息肉患者臨床特征比較見表1。

由表1可見，與無息肉體檢者相比，結(jié)直腸腺瘤性息肉患者以男性多發(fā)（P＜0.05），年齡較大（P＜0.05）。結(jié)直腸腺瘤性息肉患者的代謝指標，包括BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、尿酸均較無息肉體檢者高（均P＜0.05），提示MS與結(jié)直腸腺瘤性息肉存在重要關(guān)系。結(jié)直腸腺瘤性息肉患者中NAFLD、MS患病率較無息肉、增生性息肉患者高（均P＜0.05）。

2.2 NAFLD、MS與結(jié)直腸息肉的關(guān)系分析 見表2。

由表2可見，NAFLD患者結(jié)直腸息肉、腺瘤性息肉的患病率分別為29.9%、13.6%，而非NAFLD患者依次為20.8%、8.2%，NAFLD患者結(jié)直腸息肉、腺瘤性息肉的患病率均高于非NAFLD患者（均P＜0.05）。同樣，MS患者結(jié)直腸息肉、腺瘤性息肉的患病率均高于非MS患者（均P＜0.05）。這提示NAFLD、MS患者更易患結(jié)直腸息肉，也更易患結(jié)直腸腺瘤性息肉。

2.3 結(jié)直腸腺瘤性息肉患病危險因素分析 見表3。

由表3可見，單因素回歸分析顯示年齡、性別（男性）、腰圍、血壓、NAFLD與結(jié)直腸腺瘤性息肉患病的危險因素（均P＜0.05）；多因素回歸分析顯示NAFLD是結(jié)直腸腺瘤性息肉患病的獨立危險因素（OR=1.78，95%CI：1.02～3.09，P＜0.05）。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，NAFLD與結(jié)直腸腺瘤性息肉的患病密切相關(guān)。首先，結(jié)直腸腺瘤性息肉、增生性息肉患者均較無息肉體檢者代謝紊亂更為明顯；其次，結(jié)直腸腺瘤性息肉患者NAFLD、MS患病率顯著升高，同時NAFLD、MS患者結(jié)直腸腺瘤患病率也明顯升高；再次，多因素回歸分析顯示NAFLD是結(jié)直腸腺瘤性息肉患病的獨立危險因素。

表1 結(jié)直腸腺瘤性息肉患者、增生性息肉患者、無息肉體檢者臨床特征比較

表2 NAFLD、MS與結(jié)直腸息肉的關(guān)系分析[例（%）]

表3 結(jié)直腸腺瘤性息肉患病危險因素分析

一些流行病學調(diào)查研究顯示了NAFLD與結(jié)直腸腫瘤的關(guān)系。Hwang等[10]對中國香港健康體檢人群關(guān)于NAFLD與結(jié)直腸腺瘤性息肉關(guān)系的研究中顯示41.5%的結(jié)直腸腺瘤性息肉患者患有NAFLD；另一項關(guān)于NAFLD與結(jié)直腸腫瘤關(guān)系的研究結(jié)果也顯示42.2%的結(jié)直腸腫瘤患者患有NAFLD[11]。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤性息肉患病率較非NAFLD患者明顯升高。隨著飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，NAFLD患病率呈不斷上升趨勢，被認為癌前病變的結(jié)直腸腺瘤性息肉與結(jié)直腸癌的發(fā)病風險也加大，接受定期規(guī)范的結(jié)腸鏡體檢意義重大。

NAFLD被認為是MS在肝臟的表現(xiàn)，因此了解NAFLD對結(jié)直腸腺瘤性息肉患病的影響是否獨立于MS非常重要。本研究結(jié)果顯示，在校正年齡、性別、MS因素（TG、HDL、血壓和腰圍）的影響后，NAFLD仍是結(jié)直腸腺瘤性息肉患者的獨立危險因素。

NAFLD、MS與結(jié)直腸腺瘤性息肉關(guān)系的具體機制目前仍不明確。一種可能的解釋是促炎性細胞因子介導的慢性炎癥和癌變。NAFLD與MS患者促炎性細胞因子（如 TNF-α、IL-6、IL-10等）水平明顯升高[12]，容易導致慢性炎癥與腫瘤的發(fā)生，這也解釋了非甾體類抗炎藥對結(jié)直腸息肉、腫瘤具有保護作用[13]。胰島素抵抗是MS、NAFLD發(fā)生的重要原因，胰島素、胰島素樣生長因子（IGF-1）分別作用于胰島素受體及IGF-1受體，這些受體可參加結(jié)直腸上皮細胞的增殖、分化及凋亡等病理生理過程[14]，從而誘發(fā)結(jié)直腸腺瘤，加大癌變的風險。另外，腸道菌群與NAFLD/MS[12]及結(jié)直腸腫瘤[15]的發(fā)病均密切相關(guān)，或許是解釋兩者相關(guān)性的又一說法。

綜上所述，NAFLD是結(jié)直腸腺瘤性息肉患病的獨立危險因素，定期行結(jié)腸鏡檢查對NAFLD患者意義重大。