參麥注射液聯(lián)合尼莫地平治療外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血伴腦血管痙攣的效果觀察

應(yīng)盈 徐象威 葉汝勇

外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血（traumatic subarachnoid hemorrhage,tSAH）是腦外傷后最重要的病理生理改變之一。腦血管痙攣（cerebral vasospasm,CVS）是tSAH最重要的并發(fā)癥，發(fā)生率高達30%～90%，常引起嚴重的局部腦組織缺血或遲發(fā)性缺血性腦損害，是患者致死、致殘的重要危險因素[1]。CVS的發(fā)生可能與血管的機械性刺激、鈣離子內(nèi)流、血管活性物質(zhì)的產(chǎn)生等有關(guān)[2]。尼莫地平是目前具有臨床指南及循證醫(yī)學支持治療CVS的有效藥物，但其沒有明顯的腦保護作用，且可能會引起再出血、低血壓等不良反應(yīng)，會影響tSAH患者的預(yù)后[3]。研究發(fā)現(xiàn)，參麥注射液具有減輕細胞缺血損傷、增加細胞耐缺氧及抗血小板凝聚作用，可減輕腦損傷[4]，有望成為防治CVS的有效藥物。基于此，本研究以單用尼莫地平為對照，觀察參麥注射液聯(lián)用尼莫地平對tSAH伴CVS患者的臨床療效，及其對患者相關(guān)血管內(nèi)皮因子、認知功能、不良反應(yīng)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2015年6月至2017年6月本院收治的顱腦外傷所致的tSAH伴CVS患者50例。納入標準：（1）年齡 18～80歲；（2）顱腦外傷，且頭顱 CT 檢查提示tSAH，傷后6h內(nèi)入院患者；（3）入院時Hunt-Hess分級Ⅰ～Ⅳ級，格拉斯哥昏迷評分（GCS）≥5分；（4）48h 后經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）檢查顯示大腦中動脈血流速度峰值＞200cm/s和(或)平均血流速度（MFV）＞120cm/s，診斷為 CVS[5]。排除標準：（1）槍傷及開放性顱腦損傷；（2）合并嚴重彌漫性軸索損傷、嚴重肝腎功能不全者；（3）入院后 48h內(nèi)死亡；（4）其他原因所致蛛網(wǎng)膜下腔出血。其中25例患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上單用尼莫地平治療，為對照組；另25例患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采取參麥注射液聯(lián)合尼莫地平治療，為研究組。兩組患者性別、年齡、BIM、Hunt-Hess分級等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 對照組患者入院后給予脫水降顱內(nèi)壓、止血、促醒、營養(yǎng)神經(jīng)、預(yù)防應(yīng)激性潰瘍、預(yù)防感染、鎮(zhèn)靜等常規(guī)治療，并加用尼莫地平注射液（北京拜耳保健有限公司，規(guī)格 50ml：10mg，批號：BXG2GD1、BXG3L11）持續(xù)靜脈泵入，依據(jù)藥品說明書（劑量依據(jù)體重而定，體重≤70kg者，初始劑量為0.5ml/h，如無顱內(nèi)壓急劇升高、低血壓等不良反應(yīng)，2h后改為1ml/h；體重＞70kg者，初始劑量為1ml/h，如耐受良好，2h后改為2ml/h，每天靜脈給藥劑量24～48mg）持續(xù)給藥5～14d，后改用尼莫地平片（寧波大紅鷹藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格20mg，批號：130843、120844）60mg/次，口服 1 次/4h，至少用藥14d。研究組患者在對照組的治療基礎(chǔ)上加用參麥注射液（正大青春寶藥業(yè)有限公司，規(guī)格50ml，批號：1406287、1406098）50ml靜脈滴注，1 次/d，至少用藥 14d。

1.3 觀察指標 觀察并比較兩組患者給藥后1、3、5、7、14d的大腦中動脈MFV、GCS評分、血清一氧化氮（NO）與內(nèi)皮素-1（ET-1）水平，同時比較兩組患者治療前、治療14d后蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分，以及療效與不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.1 大腦中動脈MFV監(jiān)測 患者取平臥位進行TCD檢查，用2MHz探頭置于雙側(cè)顳窗，探測雙側(cè)大腦中動脈，取樣深度為50～60mm。MFV指平均了所有在整個心動周期內(nèi)出現(xiàn)的速度信號的結(jié)果，并由計算機自動測量計算得出。也可由（Vs）與（Vm）得出，MFV=（收縮期血流速度+2×舒張期血流速度）/3。

1.3.2 GCS評分[6]包括睜眼反應(yīng)、語言反應(yīng)和肢體運動3方面，每方面1～5分，總分即為GCS評分。最高分為15分，表示意識清楚；12～14分為輕度意識障礙；9～11分為中度意識障礙；8分以下為昏迷；分數(shù)越低則意識障礙越重。

1.3.3 血清NO、ET-1水平檢測 患者空腹抽靜脈血3ml，以3 000r/min離心10min，分離血清和血漿，取血清采用放射免疫法、高效液相色譜法檢測ET-1、NO水平。

1.3.4 MoCA評估[7]使用MoCA進行認知功能評估，包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計算和定向力等8個認知領(lǐng)域的11個檢查項目。總分30分，分數(shù)越高，認知功能越好。

1.3.5 療效評價 參照《CVS防治神經(jīng)外科專家共識》進行療效評價。顯效：治療后，患者癥狀與體征消失，MCA血流速度下降超過20%，患者恢復較好，未留后遺癥。有效：治療后，患者癥狀基本消失，MCA血流速度下降超過10%，患者恢復良好，肌力明顯提高，生活能夠自理。無效：治療后，患者癥狀體征均無改善，MCA血流速度下降在10%以下。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察兩組患者治療開始4周內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況，如肝功能異常、再出血、低血壓、惡心、嘔吐等癥狀。

1.4 統(tǒng)計學處理 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件；計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者給藥后1、3、5、7、14d的大腦中動脈MFV比較 見表2。

表2 兩組患者給藥后1、3、5、7、14d的大腦中動脈MFV比較（cm/s）

由表2可見，兩組患者在給藥后1～5d的大腦中動脈MFV均持續(xù)升高，在治療后5d左右最高，在治療后7d開始下降。兩組患者給藥后1、3d的大腦中動脈MFV比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），研究組患者給藥后5、7、14d的大腦中動脈MFV均明顯低于對照組（均P＜0.05）。

2.2 兩組患者給藥后 1、3、5、7、14d 的 GCS評分比較見表3。

表3 兩組患者給藥后1、3、5、7、14d的GCS評分比較（分）

由表3可見，兩組患者給藥后1d的GCS評分均接近于昏迷，經(jīng)過治療，GCS評分持續(xù)升高，患者意識逐漸清晰。兩組患者給藥后1、3、5d的GCS評分比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），研究組患者給藥后7、14d的GCS評分均明顯高于對照組（均P＜0.05）。

2.3 兩組患者給藥后 1、3、5、7、14d 的血清 NO、ET-1水平比較 見表4。

表4 兩組患者給藥后1、3、5、7、14d的血清NO、ET-1水平比較

由表4可見，兩組患者給藥后1、3、5d的血清NO水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），研究組患者給藥后7、14d的血清NO水平明顯高于對照組（均P＜0.05）。兩組患者給藥后 1、3、5、7、14d 的 ET-1 水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

2.4 兩組患者治療前、治療后MoCA評分比較 見表5。

表5 兩組患者治療前、治療后MoCA評分比較（分）

由表5可見，兩組患者治療前、治療后MoCA評分比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。治療后兩組患者MoCA評分均高于治療前（均P＜0.05）。

2.5 兩組患者療效比較 見表6。

表6 兩組患者療效比較[例（%）]

由表6可見，經(jīng)過14d治療后，研究組患者治療總有效率高于對照組（P＜0.05）。

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表7。

表7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

由表7可見，兩組患者治療期間肝功能異常、再出血、低血壓及惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

3 討論

tSAH后CVS分為早發(fā)性CVS和遲發(fā)性CVS，后者在臨床上更為常見。根據(jù)其發(fā)病機制和病理進程，針對CVS的防治主要包括：阻斷血管痙攣致病因素，逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的CVS，以及防治動脈狹窄引起的腦缺血3個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前國內(nèi)外抗CVS藥物以尼莫地平為主，其它藥物如法舒地爾、他汀類藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑抑制劑、促進NO合成的藥物均尚未廣泛推廣應(yīng)用，且臨床應(yīng)用方向也各有側(cè)重。

為進一步提高tSAH伴CVS的療效，有學者認為誘導性高血壓可安全、有效地提高患者的腦血流量和腦組織血氧飽和度，且使用增加心排量的藥物來誘導提高血壓可能會帶來更好的效果[8]。參麥注射液源于《千金要方》之生脈散，主要成份為紅參、麥冬，可加速ATP的合成，降低毛細血管通透性，減少鈣離子的釋放，增強心收縮力，增加心輸出量及冠狀動脈血流量，穩(wěn)定和升高血壓，使缺血組織的血液供應(yīng)得到保證[9]。現(xiàn)代藥理研究表明，參麥注射液通過抗凋亡作用減輕神經(jīng)細胞缺血損傷，增加細胞耐缺氧能力，促進神經(jīng)功能的恢復，有效地防治大腦缺血后再灌注損傷；且通過抗血小板凝聚作用，改善微循環(huán)，從而達到減輕腦損傷的作用。

tSAH后的CVS一般出現(xiàn)在第3～4天，約在第7～10天出現(xiàn)痙攣高峰期，第12～14天CVS逐漸緩解，這一現(xiàn)象主要是毗鄰最初的血管出血，也可以是所有的大腦區(qū)域多病灶的出血而引起的血管刺激性痙攣[10]。持續(xù)的大腦中動脈MFV監(jiān)測有效幫助識別CVS發(fā)作及進展情況。本研究結(jié)果顯示，兩組患者在用藥后1～5d內(nèi)大腦中動脈MFV持續(xù)升高，在用藥后7d出現(xiàn)下降，提示兩組方法均可有效地防治CVS的發(fā)生，該結(jié)果與之前研究報道相符[11-12]。研究組患者大腦中動脈MFV在痙攣高發(fā)期（5～7d）明顯低于對照組，這說明參麥注射液可以通過保障腦組織有效的血流量，在血流動力學上更快地改善腦血管痙攣程度，減輕腦損傷。且研究組患者治療總有效率也明顯高于對照組，這與施立海等[13]與趙群等[14]的研究結(jié)果相似。

同時，本研究對兩組患者均進行持續(xù)性GCS評分，入院時兩組患者評分均接近8分，有研究發(fā)現(xiàn)，對于重度的顱腦外傷且GCS評分≤8分的患者，其病死率高達35%～45%[15]。而給予治療后患者意識恢復，在14d時患者意識基本處于清醒水平，且研究組患者GCS評分均明顯的高于對照組，這說明參麥注射液具有促進腦神經(jīng)細胞功能恢復的作用，可為患者創(chuàng)造更好的預(yù)后條件。

血管活性物質(zhì)ET-1通過與內(nèi)皮素受體結(jié)合發(fā)揮縮血管作用，另一種血管活性物質(zhì)NO則在體內(nèi)發(fā)揮擴張血管的作用，兩者共同調(diào)節(jié)體內(nèi)血管的收縮與舒張[16]。顱腦外傷后的患者，其NO水平降低，而ET-1水平升高，ET-1/NO穩(wěn)態(tài)失衡從而引起血管收縮與舒張異常，導致CVS發(fā)生。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者給藥后前3d血清NO水平下降，ET-1水平升高，ET-1/NO系統(tǒng)趨向于血管收縮，而在痙攣高發(fā)期5～7d時，患者經(jīng)過相應(yīng)治療，NO水平上升，ET-1水平下降，ET-1/NO系統(tǒng)逐漸趨向于穩(wěn)態(tài)，致使血管痙攣不易發(fā)生。同時，本研究發(fā)現(xiàn)加入?yún)Ⅺ溩⑸湟褐委熀驟T-1/NO系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)恢復效果更好，這與屠傳建等[17]研究結(jié)果相符。分析原因可能是參麥注射液的有效成分是人參皂甙、麥冬皂甙、麥冬黃酮等活性成分，具有促進內(nèi)皮細胞釋放血管舒張因子NO、擴張血管及增加血流、保護氧自由基等作用[18]，而NO的釋放、氧自由基的保護具有抑制ET-1生成的作用。

tSAH伴CVS也可引起血管性的認知功能障礙，有報道稱tSAH患者多存在7%～60%的認知功能損傷，而短時間內(nèi)恢復將不會引起認知功能障礙[19]。因此，早期診斷認知功能狀態(tài)，且及早藥物治療可防止輕度認知功能損害進展到血管性癡呆，減少患者痛苦，提高生活質(zhì)量。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療前MoCA評分處于較低水平，經(jīng)過治療后MoCA評分得到改善。這提示尼莫地平作為鈣離子通道阻滯劑代表藥物可抑制鈣離子超載，擴張腦血管，增加腦血流量，預(yù)防血管痙攣，且在腦血管周圍更容易發(fā)揮作用，為腦功能的恢復提供條件。而聯(lián)用參麥注射液后MoCA評分恢復更好，分析可能原因：參麥注射液具有抗凋亡作用，可減輕神經(jīng)細胞缺血損傷，增加細胞耐缺氧能力，挽救繼發(fā)性缺血損傷的神經(jīng)細胞來促進神經(jīng)功能的恢復，且通過抗血小板凝聚作用，改變血液流變學特征，清除氧自由基，促使腦氧供需處于平衡的狀態(tài)，進而改善或消除認知功能障礙的癥狀，保護腦功能，延長細胞壽命。

尼莫地平在各大指南中均是防治tSAH伴CVS的一線藥物，但其存在較多的不良反應(yīng)，主要為低血壓，其發(fā)生率大概為13%。本研究對照組發(fā)生率為20.0%，而聯(lián)用參麥注射液后，發(fā)生率則為4.0%。這說明參麥注射液具有誘發(fā)機體釋放腎上腺皮質(zhì)激素，升高血壓作用，這可以對抗因使用尼莫地平引起的低血壓作用，從而降低臨床中由于尼莫地平可能造成動脈血壓降低而導致的腦血管灌注下降引發(fā)的危害，保證循環(huán)系統(tǒng)動脈壓力的穩(wěn)定平衡。

綜上所述，參麥注射液在防治tSAH伴CVS上的合理使用是國家傳統(tǒng)醫(yī)藥在臨床診療過程中的又一有效方法。但本研究樣本量較少，研究觀察時間短，且未對患者預(yù)后進行回訪，還需在今后的研究中繼續(xù)探討兩藥聯(lián)合治療方案的遠期療效，為參麥注射液聯(lián)用尼莫地平對tSAH伴CVS的臨床治療提供新的實踐依據(jù)。