替諾福韋治療乙型肝炎后肝硬化的應用研究

肖興國，吳慧麗，張磊

（鄭州大學附屬鄭州中心醫院消化內科，河南 鄭州 450007）

乙型肝炎后肝硬化是指各種病因綜合作用引發的肝臟彌漫性、慢性、進行性病變，是由慢性乙型肝炎逐漸發展演變而來，若不積極藥物干預，病變活動時具有極強的感染性。病變特征主要是肝細胞從壞死到纖維化，進而形成假小葉[1]。臨床表現為肝病面容、黃疸、胸腹水及肢體水腫、全身乏力、發熱、惡心嘔吐等，部分患者會有貧血或出血。長期大量研究表明肝硬化與丁型肝炎病毒、丙型肝炎病毒（HCV）和乙型肝炎病毒（HBV）等肝炎病毒關系密切[2]。臨床治療乙型肝炎后肝硬化主要采用保肝、抗炎、免疫調節、抗病毒、抗纖維化等手段，其中最重要的就是抗病毒治療。替諾福韋是脫氧腺苷-磷酸的核苷酸類似物，具有顯著的抗乙肝病毒效果，且耐藥性較低，是治療慢性乙型肝炎的一線用藥。臨床工作中發現甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、腫瘤相關抗原125（CA125）在肝炎患者血清中升高較明顯，分析上述四項指標對不同程度肝炎的病情診斷有重要的臨床意義[3]。本研究以乙型肝炎后肝硬化患者為研究對象，旨在探討替諾福韋治療對患者CA125、AFP和CEA水平的影響，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年7月—2017年7月我院收治的乙型肝炎后肝硬化患者102例，所有患者均通過影像學檢查以及病理診斷確診為乙肝后肝硬化。納入標準：①確診為肝硬化后已接受抗病毒治療達1年以上；②具有完整詳細的臨床資料；③均知情同意本研究。排除標準：①患有嚴重惡性腫瘤者；②存在認知障礙者，有精神疾病，無法配合治療者；③心功能、腎功能不全或伴有其他肝臟疾病者；④對本研究使用藥物過敏者；⑤自身免疫系統異常者[4]。

按照隨機數字表法分成兩組，各51例。對照組男31例，女20例，年齡30～71歲，平均年齡（51.4±2.5）歲；病程1～7年，平均病程（3.2±1.1)年；肝硬化失代償期19例，肝硬化代償期32例；初治患者25例，經治患者26例；高中以上文化水平患者38例，初中及初中以下患者13例。研究組男29例，女22例；年齡31～70歲，平均年齡（51.8±2.4）歲；病程1～6年，平均病程（3.1±0.8)年；肝硬化失代償期18例，肝硬化代償期33例；初治患者24例，經治患者27例；高中以上文化水平患者37例，初中及初中以下患者14例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經過醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

兩組藥物治療前給予常規的護肝措施以及支持。對照組給予拉米夫定（葛蘭素史克公司，國藥準字：H20030581）100 mg，qd，飯前或飯后口服，持續治療48周[5]。研究組給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（韋瑞德 美國，國藥準字：H20163436）300 mg，qd，po，持續治療48周。

1.3 觀察指標

比較兩組肝功能，肝功能指標包括天冬氨酸氨基轉移酶（AST），丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、總膽紅素(TBil)和Child—Pugh評分；比較兩組治療前后失代償好轉率、乙肝病毒基因（HBV DNA）轉陰率以及乙型肝炎E抗原（HBeAg）轉陰率；比較兩組治療前后血清學指標：治療前后抽取兩組2 mL空腹靜脈血，離心后分離血清，置于-20℃的冰箱中，采用ELISA法檢測CA125、CEA及AFP[6]。

1.4 統計學方法

采用統計學軟件SPSS 18.0分析數據，計數資料以百分數（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以“x±s”表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組肝功能指標比較

治療前兩組 AST、ALT、TBil、Child—Pugh評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組AST、ALT、TBil、Child—Pugh評分均低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組失代償好轉率、HBV DNA轉陰率以及HBeAg轉陰率比較

研究組失代償好轉率、HBV DNA轉陰率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組肝功能指標比較

表2 兩組失代償好轉率、HBV DNA轉陰率以及HBeAg轉陰率比較

2.3 兩組治療前后血清學指標比較

治療前兩組血清CA125、AFP和CEA比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后研究組CA125、AFP和CEA低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清學指標比較

3 討論

治療肝炎及肝硬化除了抗炎保肝、對癥治療、抗纖維化治療外，最關鍵的是抗病毒治療。抗病毒治療的指征為陽性HBV DNA及ALT水平增加，主要目的是抑制病毒的復制，進而增強肝功能，延緩肝移植的時間或消減對肝移植的需求[7]。目前而言，核苷類似物和干擾素是醫學上公認有效的抗病毒藥物，然而對于失代償期肝硬化患者，使用干擾素后不良反應較大，且可導致肝衰竭，屬于禁忌藥物，所以核苷類似物是治療肝炎后肝硬化失代償期的唯一選擇藥物[8]。核苷類似物中拉米夫定是一種經典抗病毒藥物，能加快HBeAg血清的轉換、快速阻止HBV復制、抑制肝纖維化及肝組織炎癥、改善壞死，而且具有口服方便、高安全性和高耐受性等優點，已經廣泛用于抗HBV治療中。然而該藥物耐藥性高，治療效果有限。替諾福韋是一種新型核苷（酸）類抗病毒藥物，抗病毒作用較高，耐藥性低[9]，有助于防止肝癌等并發癥的發生[10]，可彌補拉米夫定的不足。本研究中，治療后兩組AST、ALT、TBil、Child—Pugh評分均優于治療前，且研究組優于對照組（P＜0.05）；治療后研究組失代償好轉率、HBV DNA轉陰率顯著高于對照組（P＜0.05）。說明替諾福韋對HBV的抑制作用優于拉米夫定，能有效改善肝硬化患者的肝功能和臨床癥狀。

AFP原由幼稚肝細胞產生，但患有肝細胞性癌的患者則由肝癌細胞產生。肝硬化患者血清AFP水平顯著高于正常人，肝臟炎癥、壞死等也與血清AFP水平的升高有聯系。臨床數據證明，肝硬化患者的血清AFP水平和ALT、AST成正相關[11]。AFP水平可反映肝細胞增生、壞死或受損等情況[12],以判斷疾病的進展。CEA是一種重要的腫瘤標志物，有臨床數據表明，轉移性肝癌組患者比肝硬化患者和原發性肝癌患者血清中的CEA水平更高[13]。CA125是肝硬化失代償期體內腹水的敏感標志物，腹水含量與CA125水平成正相關。本研究中，治療后研究組CA125、AFP和CEA顯著低于對照組（P＜0.05）。說明替諾福韋可改善乙肝肝硬化患者的肝功能，有效降低CEA、AFP及CA125水平的表達。

綜上所述，替諾福韋治療乙型肝炎后肝硬化可有效改善患者的肝功能，降低血清CEA、AFP及CA125水平，值得臨床推廣應用。