也談中藥“毒性”(下)

張 良 尹亞東

6 如何全面客觀地認(rèn)識中藥 “毒性”

現(xiàn)代中醫(yī)藥學(xué)理論認(rèn)為：毒性是藥物對機(jī)體所產(chǎn)生的嚴(yán)重不良影響及損害性，是用以反映藥物安全性的一種性能。毒性反應(yīng)會造成臟腑組織損傷，引起功能障礙，使機(jī)體發(fā)生病理變化，甚至死亡[15]。

中醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)的中藥毒性認(rèn)識相對粗糙，歸類比較籠統(tǒng)(見本文前面論述)，甚至還有些混亂。這樣就給中藥毒性的分級造成了一定程度上的混亂，同樣一味中藥在不同典籍記載中的毒性分類大相徑庭，尤其是歸屬于小毒種類的藥物，眾說紛紜，讓人無所適從。如《中華人民共和國藥典》上注明無毒的射干、虎耳、黃藤、花椒等藥物，在《中藥大辭典》上卻標(biāo)明“有毒”。《中華人民共和國藥典》標(biāo)明有毒但《中藥大辭典》卻記載為“無毒”的有蛇床子、罌粟殼、艾葉、北豆根等13種[4]。再如黃藥子，《中藥大辭典》《滇南本草》《本草綱目》均記載“無毒”，但是近些年來治療甲狀腺亢進(jìn)癥的臨床報(bào)導(dǎo)中，有發(fā)生藥物蓄積性中毒、表現(xiàn)為肝損害的情況[16]。《中藥大辭典》《名醫(yī)別錄》《本草綱目》記載均稱魚膽為“無毒”，但是近年來用于治療目昏障翳，也多次發(fā)生中毒事故，甚至有中毒致死病例[17]。

國際上“馬兜鈴酸事件”發(fā)生后，國內(nèi)加強(qiáng)了對關(guān)木通的研究，也認(rèn)為其確實(shí)有一定的腎毒性，但是在《中華人民共和國藥典》(2010年版)所規(guī)定的用量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)服用，不超過2周是相對安全的[18]；即使是在辨證論治指導(dǎo)下低于標(biāo)準(zhǔn)劑量的小劑量“長時間服用”，也仍然會產(chǎn)生腎損害[19]。

客觀上說，中藥的毒性是存在的。但也絕不是有些結(jié)論所說的那么可怕。比如周光德等[20]收集了解放軍第三零二醫(yī)院確診為藥物性肝損傷患者100例的臨床資料寫成的《藥物性肝損傷100例臨床病理分析》一文，甚至得出了“各種導(dǎo)致肝損傷藥物種類中藥類居首”的結(jié)論。林愛金[21]匯總了國內(nèi)學(xué)術(shù)期刊1998年到2002年間9篇公開發(fā)表的藥物性肝炎的相關(guān)報(bào)道，認(rèn)為中藥導(dǎo)致的肝損害占比30.00%～74.14%，且呈逐年遞增趨勢。王金榮等[22]認(rèn)為中藥引起肝損害的發(fā)生率，正以146.7%的速度遞增。

首先,這些所謂的毒性結(jié)論都是建立在較小樣本基礎(chǔ)之上的,準(zhǔn)確性并不能得到保證。另外,即便以《藥物性肝損傷100例臨床病理分析》[20]這篇文章為例而進(jìn)行更加深入的探討，也會得出不同的結(jié)論。藥物性肝損傷患者中，中藥類占24%，激素類引起者為11%，解熱鎮(zhèn)痛藥及抗風(fēng)濕類藥引起的也為11%，而如將各種西藥歸為一類，其實(shí)占到了肝損傷發(fā)生的36%，而且還沒有包括原因不明的24%患者中的部分。所以說，即便中藥肝毒性客觀存在，但是顯然在藥物性肝損傷中也占不到主要地位。所以只要是正確地、恰當(dāng)?shù)亍⒈孀C地使用中藥，是可以達(dá)到有效而且安全的治療目標(biāo)的[22]。

國外對中藥毒性的研究和國內(nèi)區(qū)別更大。如國外研究認(rèn)為，大黃蒽醌對腸道和腎臟具有毒副作用，甚至致癌[23]，而我國的科研人員在深入研究了大黃的毒副作用后得出結(jié)論，大黃其實(shí)是一味相對比較安全而且低毒的藥物，如果嚴(yán)格遵循《中華人民共和國藥典》(2010年版)的規(guī)定做到合理用藥，持續(xù)療程在2個月以內(nèi)，其安全性是完全能夠保證的。大黃的有效成分是大黃蒽醌，同時這個成分也可能是大黃表現(xiàn)出“毒性”的成分。即便如此，也只有長期的超大劑量使用，大黃才可能出現(xiàn)一定的致癌作用[24]；英國的研究認(rèn)為，生物堿吡咯里西啶類有明顯的毒性，因?yàn)橹兴幥Ю锕夂羞@種成分，然后就認(rèn)為千里光“有毒”，進(jìn)而推而廣之認(rèn)為，復(fù)方制劑“千柏鼻炎片”因?yàn)楹星Ю锕馑砸灿卸荆蚨勾祟愃兄苿┑匿N售、使用。但是我國的科研人員[25]通過研究卻證明，首先中藥千里光中該毒性成分含量很低。另外，千里光的毒性成分很難被水溶解，千里光復(fù)方制劑一般采用的制備工藝都是水提，所以無論是千里光藥用飲片還是復(fù)方制劑，如千柏鼻炎片，其實(shí)都是很安全的。所以把千柏鼻炎片和千里光飲片直接和其毒性成分劃等號是很不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹?/p>

從中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論出發(fā)，如果嚴(yán)格遵循中醫(yī)藥“理、法、方、藥”理論，中藥的“毒性”問題，其實(shí)是不怎么重視的。因?yàn)榧幢闶侵兴帾M義上的毒藥，其實(shí)也能治病救人，比如砒霜，化寒水破結(jié)實(shí)的“三物小白散”就是巴豆、桔梗、貝母同用；再比如治療哮喘痰涌“劫痰方”也直接使用了信石。而如果從藥物偏性而論，中藥毒性的問題就更少討論。因?yàn)橹嗅t(yī)藥基礎(chǔ)理論認(rèn)為，藥物必需要具有補(bǔ)、泄、清、消或寒、熱、溫、涼的偏性，這也正是藥物所以稱為藥物能夠調(diào)理治病的根本所在，利用藥物偏性來調(diào)整臟腑功能，糾正機(jī)體的陰陽盛衰，從而消除病因、祛除病邪，機(jī)體才能夠恢復(fù)正常[26]。

《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》說：“寒者熱之，熱者寒之，溫者清之，清者溫之，散者收之，抑者散之，燥者潤之，急者緩之，堅(jiān)者軟之，脆者堅(jiān)之，衰者補(bǔ)之，強(qiáng)者瀉之”，這些都是中醫(yī)運(yùn)用中藥祛病延年的大原則。中醫(yī)就是利用藥物這些寒熱、補(bǔ)瀉偏性，來糾正疾病的偏性，從而產(chǎn)生治療效果的。如果沒有這些偏性，藥就不稱其藥而是飲食了。飲食因?yàn)槠圆幻黠@，所以可以用來充養(yǎng)五臟精氣，但治病祛邪就力有不逮。如黃連，讓脾胃虛寒的人吃，雪上加霜，肯定會難受拉肚子，但不能說那黃連的寒性就是純粹的“毒性”。也如辣椒，如果上火以后咽干嗓子疼還繼續(xù)大量吃，會非常難受，但不能說辣椒有毒。所以，中醫(yī)所謂的“辨證論治”，用藥都要看對不對“證”，中醫(yī)無論治病養(yǎng)生，都是如此。

中藥的應(yīng)用講究君、臣、佐、使，也就是藥物之間的相互配合制約，就像組建一個領(lǐng)導(dǎo)班子，揚(yáng)長補(bǔ)短、協(xié)力同心，共同起到高效的領(lǐng)導(dǎo)作用。《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·至真要大論》說：“主病之為君，佐君之為臣，應(yīng)臣之為使”，“君藥”就是抓主要矛盾，是沖著“主癥”去的。“臣藥”協(xié)助“君藥”加強(qiáng)治療作用，或?qū)Υ伟Y起治療作用。“佐藥”或佐助、加強(qiáng)君、臣藥的治療作用，或直接治療更次要癥狀；或佐制、減輕、消除君藥、臣藥的峻烈之性或毒性，抑或反佐，取相反相成之義。“使藥”則起到引經(jīng)和調(diào)和作用。如此配合之后，藥物之間更加和合平順，藥效更強(qiáng)而不適更少。所以大醫(yī)學(xué)家徐靈胎說：“藥有個性之專長，方有合群之妙用”。西醫(yī)研究藥物顯然不是這個路子，更多的是單一成分藥物的研究。《黃帝內(nèi)經(jīng)》說：“君一臣二，制之小也。君一臣三佐五，制之中也。君一臣三佐九，制之大也”。中藥一般單方藥物就有數(shù)種，復(fù)方就要十?dāng)?shù)種，這種情況按照西醫(yī)的研究方法來探討藥物毒性，是不可想象的。

感情化地說中藥無毒也是不客觀的。但事實(shí)上，中藥的毒性，除了藥物本身固有的毒性作用外，還會受到多種復(fù)雜因素影響。如中藥材品種、產(chǎn)地的問題：如關(guān)木通、廣木通；炮制方法的問題，如柴胡，蜜炙或醋炙的炮制方法都可以減輕甚至消除其毒性，炮制方法不同對柴胡的毒性有決定性的影響作用[27]。科普工作滯后的問題：盲目使用“偏方”“單方”或“秘方”，如自行使用生川烏、生草烏泡酒服用的問題；劑量和療程不準(zhǔn)確，如砒霜入藥服用的劑量把握；方劑配伍不當(dāng)[28]的問題如“十八反、十九畏”；辨證是否精當(dāng)、藥物是否需要，如人參的不合理應(yīng)用也會引起“人參濫用綜合征”問題[29]；煎煮方法不當(dāng)，如大黃的使用問題；給藥方法、制備工藝和劑型問題，如本文提及的千里光；中西藥不合理的并用、混用問題，如引發(fā)中藥毒性國際輿論的“苗條丸”組方；如果能夠嚴(yán)格控制這些不合理、不合規(guī)因素，相信目前中藥的不良反應(yīng)率會有明顯降低甚至可以避免。

7 中藥毒性研究必需符合中醫(yī)藥理論體系特點(diǎn)

有毒中藥的概念是在中醫(yī)藥歷史發(fā)展的過程中演變形成的，是中藥的一個重要的組成部分。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，結(jié)合了現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)的研究方法，對于有毒中藥的認(rèn)識有了新的、全面的提高。但是必須清醒地認(rèn)識到，有毒中藥的研究方法，不能完全照搬現(xiàn)代西醫(yī)藥學(xué)的研究方法而脫離了中醫(yī)藥理論體系。對中藥的毒性認(rèn)識和分級是在中醫(yī)藥歷史發(fā)展過程中逐漸形成的，所以[3]對于有毒中藥的毒性分級的研究和認(rèn)定不能脫離中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論，必須在中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論的大前提下，參考現(xiàn)代西醫(yī)藥學(xué)的研究方法，對有毒中藥的毒性進(jìn)行分級研究。

從廣義的角度，中藥的“毒性”其實(shí)是中藥的一個必備性能，沒有了這些“毒性”也不具備了治療作用。所以從這個維度，中藥“毒性”概念應(yīng)該明確具備可以區(qū)別于西藥毒性的意涵。既然是中藥，就應(yīng)該是在中醫(yī)藥理論體系下、在臨床指導(dǎo)下的合理用藥。如果不是在準(zhǔn)確的辨證論治指導(dǎo)下、不符合中醫(yī)“三因制宜”的理念，不是符合“君、臣、佐、使”理論的合理配伍組方，甚至完全背離了中醫(yī)藥的用藥范式而違規(guī)用藥，諸如此類情況下出現(xiàn)的中藥毒副作用，一定不能籠統(tǒng)歸屬于中藥毒性范疇而事實(shí)上抹黑中醫(yī)藥[30]。

中、西醫(yī)學(xué)是建立在不同文化基礎(chǔ)、不同世界觀、不同認(rèn)識論、不同思維方式、不同研究方法上的截然不同的理論體系。所以中、西醫(yī)學(xué)對藥物毒副作用的認(rèn)識和理解有很大差異，所以必然也應(yīng)該有各具特色的標(biāo)準(zhǔn)來衡量。雖然中、西醫(yī)學(xué)對藥物毒性的認(rèn)識都牽涉到了致死性和機(jī)體損傷，但顯然中醫(yī)學(xué)所說中藥的毒性是更具相對和抽象的概念，其中既包括了藥物的藥效偏性、不良作用，也包含了潛在的毒副作用；而西醫(yī)藥學(xué)雖然對藥物毒性的認(rèn)識顯然更強(qiáng)調(diào)藥物的固有屬性和有毒成分的準(zhǔn)確性、具體性，但基本不考慮治療劑量下產(chǎn)生的毒副作用。如果計(jì)入治療劑量下的毒副作用，西藥的毒副作用發(fā)生率顯然會極度高于目前的統(tǒng)計(jì)水平。所以我們有必要清醒地理解和認(rèn)識中、西醫(yī)藥學(xué)對于藥物毒性認(rèn)識的異同，從而找到中藥毒性研究的合理方向，制定符合中醫(yī)藥理論特點(diǎn)的中藥毒性標(biāo)準(zhǔn)。直接移植西醫(yī)藥學(xué)藥物毒性的概念、思路和研究方法來研究、評定、衡量中藥的毒性，一定會面臨諸多經(jīng)驗(yàn)和邏輯上的問題[30]。

中藥毒性的現(xiàn)代化研究，應(yīng)該從著眼于單味中藥和單一有效成分的研究，轉(zhuǎn)向更加重視中藥性味、主要功效與毒性、藥味配伍組合與毒性、臨床使用的整首方劑與辨證論治契合度的毒性相關(guān)研究上來，從而逐步建立具有鮮明中醫(yī)藥理論體系特色的中藥毒理研究、認(rèn)知體系和標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)橹兴幊煞值膹?fù)雜多樣性以及機(jī)體和功能的深奧性，“中藥毒性研究在方法學(xué)上應(yīng)重視整體作用意義上的中藥毒性考察，引入非線性復(fù)雜適應(yīng)系統(tǒng)的研究思路是必要的”。可以參考借鑒代謝組學(xué)[30]這種充分考慮事物的整體性和全局性的研究方法，這種研究方法可能更接近中醫(yī)藥學(xué)“三因制宜”“辨證論治”，注重系統(tǒng)、整體的理論特點(diǎn)，通過研究藥物“外因”對機(jī)體代謝、運(yùn)動、變化“內(nèi)因”的整體化影響，來研究中藥對人的機(jī)體內(nèi)物質(zhì)的代謝調(diào)控作用，這既接近于中醫(yī)藥理論特點(diǎn)，也有利于確立國際認(rèn)可的、制定權(quán)在我國的中藥安全評價標(biāo)準(zhǔn)。

作為中醫(yī)藥從業(yè)人員，我們當(dāng)然不能諱言中藥的毒性，經(jīng)典記載的內(nèi)容也不是無瑕之璧、也大有改進(jìn)余地。但我們首先不能迷惑，因輕信“他者”[31]懷有各種目的的評價而懷疑自己、否定自己，高效低毒的中藥是幾千年來歷代前輩對中華民族的寶貴饋贈，我們只能繼承提高而不能做不肖子孫。西醫(yī)藥的藥物毒性研究方法中醫(yī)藥可以借鑒，但首先不能照搬，更不能盲從。要“中學(xué)為體、西學(xué)為用”，要在文化自信的前提下“體用結(jié)合”，創(chuàng)造性地探索適合中醫(yī)藥特色的中藥毒性研究方法以及判定標(biāo)準(zhǔn)，以促進(jìn)中醫(yī)藥的可持續(xù)發(fā)展，造福于中華民族和全世界。