98例藥物性肝損傷的臨床特點及診療體會

梁棟 董曉鋒 張燕 朱曉紅 王建斌 劉妲妲 柳偉偉 方圓 王全楚

藥物性肝損傷(drug induced liver injury，DILI)指的是由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統中藥、保健品等誘發的肝損傷，嚴重者可導致肝衰竭甚至死亡[1]。近年來，隨著藥物種類的增長，中成藥的大量應用以及層出不窮的保健品，DILI的發病率有上升趨勢。本文通過回顧性分析98例DILI患者的臨床特點及預后，為臨床醫生對DILI的診斷、治療和預防提供參考依據。

資料與方法

一、資料

解放軍第一五三中心醫院2013年1月至2018年1月收治的98例DILI的臨床資料。

二、診斷標準

根據中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組2015 年版《藥物性肝損傷診治指南》確定診斷標準[1]：①全面細致追溯可疑藥物應用史，包括藥物種類、劑量、療程、起止日期、以往肝毒性信息、再用藥反應；②具有肝損傷的癥狀、體征特點，實驗室檢查以及B 超、CT、MRI 等輔助檢查結果符合肝病特征；③除外其他原因的肝損傷，包括病毒性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、膽汁淤積型肝病和遺傳代謝性肝病等。

三、DILI 嚴重程度分級

目前國際上通常將急性DILI 的嚴重程度分為1～5級。美國DILIN前瞻性研究對其進一步數據化。結合我國肝衰竭指南，對分級略作修正[1]：0 級(無肝損傷)：患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應。1 級(輕度肝損傷)：血清ALT 和/或ALP 呈可恢復性升高，TBil<2.5 ULN (2.5 mg/dL 或42.75 μmol/L)，且INR<1.5。多數患者可適應。可有或無乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質量減輕等癥狀。2 級(中度肝損傷)：血清ALT 和/或ALP 升高，TBil≥2.5 ULN，或雖無TBil 升高但INR≥1.5。上述癥狀可有加重。3 級(重度肝損傷)：血清ALT 和/ 或ALP 升高，TBil≥5 ULN(5 mg/dL 或85.5 μmol/L)，伴或不伴INR≥1.5。患者癥狀進一步加重，需要住院治療，或住院時間延長。4 級(肝衰竭)：血清ALT 和/ 或ALP 水平升高，TBil≥10 ULN(10 mg/dL 或171 μmol/L)或每日上升≥1.0 mg/dL(17.1 μmol/L)，INR≥2.0 或PTA<40%，可同時出現(1)腹水或肝性腦病；或(2)與DILI 相關的其他器官功能衰竭。5 級(死亡)：因DILI 死亡，或需接受肝移植才能存活。

四、預后判斷標準[2]

(1)治愈：臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善，肝功能基本恢復正常；(2)好轉：臨床癥狀好轉，肝功能異常指標較治療前下降50%以上；(3)無效：癥狀、體征無改善，肝功能指標無明顯改善或加重，其中自動出院病例判為無效；(4)死亡：住院期間死亡。

五、方法

采用回顧性分析方法，記錄98例患者的基本情況、引起肝損傷的藥物種類、給藥途徑、發病時間、臨床表現、嚴重程度分級、治療及轉歸結果。

結 果

一、基本情況

98例患者中，男性38例(38.8%)，女性60例(61.2%)；年齡范圍21～78歲，平均年齡49.8歲；市民41例(41.8%)，農民57例(58.2%)；有肝臟基礎疾病患者共32例(32.7%)，肝硬化19例，肝癌8例。

二、引起肝損傷的藥物種類、給藥途徑、發病時間

(一)導致肝損傷的藥物種類有：(1)中藥48例(50.0%)，主要為治療肝病(12例)、心腦血管病(9例)、腫瘤(7例)、骨關節及軟組織病(6例)、皮膚病(5例)、婦科病(3例)等用藥，大部分為中藥湯劑，成分復雜，主要成分有何首烏、草烏頭、土三七、黃藥子、青黛等，亦有成分不明的民間“秘方”；(2)抗菌藥物21例(21.4%)，主要為抗結核藥(13例)、抗細菌藥(5例)、抗真菌藥(3例)；(3)抗腫瘤藥10例(10.2%)；(4)保健品6例(6.1%)；(4)解熱鎮痛藥5例(5.1%)；(5)降脂藥2例(2.0%)；(5)免疫抑制劑2例(2.0%)；(6)神經精神藥2例(2.0%)；(7)降糖藥1例(1.0%)；(8)染發劑1例(1.0%)。

(二)給藥途徑：以口服為主，有81例(82.7%)；靜脈用藥16例(16.3%)；外用藥1例(1.0%)。

(三)發病時間：用藥后出現肝損傷的時間長短不一，最短者為3 d，最長者為62 d，平均27.6 d。

三、臨床表現

與病毒、酒精等所致肝損傷的臨床表現相比，DILI患者無特異性癥狀。本組98例患者中，有臨床癥狀者78例(79.6%)，其中食欲下降者42例(42.9%)，乏力26例(26.5%)，皮膚黃染22例(22.4%)，肝區不適18例(18.4%)，鞏膜黃染16例(16.3%)，腹脹13例(13.3%)，惡心11例(11.2%)，嘔吐10例(10.2%)，尿黃或呈濃茶樣10例(10.2%)，厭油8例(8.2%)，發熱6例(6.1%)。另有20例(20.4%)無明顯不適癥狀，僅在檢測肝功能時發現指標異常。

四、DILI 嚴重程度分級

1級(輕度肝損傷)43例(43.9%)；2級(中度肝損傷)29例(29.6%)；3級(重度肝損傷)15例(15.3%)；4級(肝衰竭)9例(9.2%)，5級(死亡)2例(2.0%)。

五、治療及轉歸

98例患者確診為DILI后，立即停用肝損傷藥物，部分抗結核患者調整為靜脈給藥或酌情減少口服藥用量。給予不同程度保肝、降黃、利膽等治療，部分患者給予抗感染治療以控制內毒素血癥，有些病例適當給予短療程糖皮質激素治療。本組病例治愈31例(31.6%)，好轉65例(66.3%)，總有效率為98.0%。另外2例住院期間病情進行性加重，拒絕繼續治療，自動出院，均于出院后數日死亡，其中1例為口服土三七所致肝竇阻塞綜合征(SOS)，1例為口服不明成分中藥致急性肝衰竭。

討 論

DILI逐漸成為一個全球性問題，美國半數以上的急性肝衰竭和藥物有關，目前已發現可導致DILI的藥物達1 000種[3]。國內關于DILI的相關文獻報道呈逐年遞增趨勢，而我國的DILI又有其鮮明的特點。

該研究中導致DILI的主要為中藥，目前至少已發現100種以上中藥可引起DILI，包括何首烏、雷公藤、土三七、大黃等[4]，值得臨床醫生高度重視。中藥引起DILI發病率高的原因有：(1)存在認識上的誤區。長期以來，人們認為中藥為天然的，安全無毒；中藥在種植、篩選、炮制以及煎煮等環節的不當因素，增加了其導致肝損傷的風險[3]；中藥多為混合制劑，成分復雜，多種不同種類藥物進入體內后又因不同生理、病理狀態下產生作用，亦可引起不良反應[5]。(2)藥品質量參差不齊，用藥不規范。部分中藥材賣家虛假宣傳、以次充好，甚至出售假藥及有明確肝毒性的中藥，如以土三七代替三七，本組研究中有4例為誤食土三七所致肝損傷，1例因肝竇阻塞綜合征(SOS)死亡。不少患者長期或不規范使用中藥，缺乏科學指導，也為DILI埋下隱患。(3)醫源性因素[6]。隨著西藥在醫院的零差價銷售，中藥保持著相對較高的利潤，導致部分基層醫生鼓勵使用中成藥，甚至違反配伍禁忌用藥。西藥導致DILI的藥物中以抗菌藥物、抗腫瘤藥物、解熱鎮痛藥、降脂藥等為主，與張艷梅等[7]、張長平等[5]的報道基本一致。需要指出，抗腫瘤藥物與抗結核藥物多以聯合用藥方式治療疾病，導致肝毒性風險顯著增加，在臨床工作中應加以重視[5]。隨著物質水平的提高，保健品所致的DILI不容忽視，保健品所致的DILI在本組資料中占6.1%。由于保健品不屬于藥品，生產標準較低，不需經過臨床試驗，有些保健品成分復雜或成分不明，極易引起肝損傷[7]。隨著保健品的社會需求量增加，其導致的DILI愈發值得重視。

本組病例中，DILI的主要癥狀以食欲下降、乏力、皮膚黃染、肝區不適、鞏膜黃染、腹脹等非特異性表現為主，還有20.4%患者無明顯臨床癥狀。說明DILI臨床表現差異較大，起病快慢、臨床特征、嚴重程度因人而異，容易漏診、誤診。目前DILI尚無特異性的臨床特點及實驗室指標，診斷上缺乏金標準，故DILI的診斷多采用“排除法”，通過因果關系評估的方法判定肝損傷于可疑藥物的相關性[8]。

98例患者DILI的嚴重程度分級中，以輕、中度肝損傷為主，共72例(73.5%)，肝衰竭或死亡共11例(11.2%)。說明DILI在發現時病情總體偏輕，病情重者一般為長期服藥、不規律監測肝功能或出現不適癥狀亦不及時就診者。

DILI一般預后良好，本研究治療的總有效率為98.0%。死亡的2例均為急性肝功能衰竭，據文獻報道，一旦發生急性肝功能衰竭，約40%的患者需要進行肝移植，約42%的患者最終死亡[9]。

幾點體會：(1)嚴格掌握藥物的適應證及不良反應，盡量減少使用有肝毒性藥物，減少聯合用藥。(2)如需使用中藥，最好在正規中醫院醫師指導下用藥，忌服不明成分的中藥。(3)若無明確疾病，不建議使用保健品，應加強鍛煉、合理飲食。(4)有肝臟基礎疾病患者，在就診時應向醫生講明基礎疾病史，避免加重病情；(5)密切觀察用藥期間的臨床表現，監測肝功能變化，便于早期發現DILI，早期治療。