動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制及治療的綜述

牟尋尋

【摘 要】動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是引起冠心病和缺血性腦卒中的主要原因。雖然動(dòng)脈粥樣硬化已被證實(shí)為動(dòng)脈壁炎性病變，然而其具體的發(fā)病機(jī)制仍未徹底了解。遺傳易感性與環(huán)境危險(xiǎn)因素（家族史、糖尿病、高膽固醇血癥、吸煙、肥胖、高血壓等）是動(dòng)脈粥樣硬化患者心腦血管事件的主要影響因素，也是如今預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵。本文就動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】動(dòng)脈粥樣硬化;發(fā)病機(jī)制;免疫系統(tǒng);治療

【中圖分類(lèi)號(hào)】R543【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1005-0019（2018）03--01

一、前言

動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病常見(jiàn)的病理基礎(chǔ)，是致使死亡的重要原因之一。病理研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展包括脂質(zhì)浸潤(rùn)、血小板活化、血栓形成、內(nèi)膜損傷、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和血管平滑肌細(xì)胞活化。雖然許多學(xué)者提出了不同的發(fā)病機(jī)制理論，如脂質(zhì)浸潤(rùn)理論、巨噬細(xì)胞受體缺失理論、致平滑肌突變反應(yīng)理論、炎癥反應(yīng)理論、血流動(dòng)力學(xué)理論和免疫理論等，但沒(méi)有一種理論能夠完全解釋疾病的發(fā)生與發(fā)展。本文主要綜述AS的發(fā)病機(jī)制及治療。

二、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制

（一）炎癥。動(dòng)脈粥樣硬化最初被認(rèn)為是動(dòng)脈壁內(nèi)脂質(zhì)的積聚，之后被認(rèn)為是一種慢性炎癥疾病。動(dòng)脈粥樣硬化是一種在病理?xiàng)l件下由先天免疫和適應(yīng)性免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，血管炎癥、泡沫細(xì)胞及其細(xì)胞因子可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化或動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。金屬蛋白酶作用下斑塊破裂可導(dǎo)致缺血性腦卒中或心肌梗死。研究發(fā)現(xiàn)，炎性細(xì)胞因子在動(dòng)脈粥樣硬化可能介導(dǎo)其不同階段，包括腫瘤壞死因子α可以有效降低內(nèi)皮細(xì)胞密度脂蛋白，促進(jìn)其在血管壁滯留，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的進(jìn)程，這是核轉(zhuǎn)錄因子κB與過(guò)氧化物酶和機(jī)體生長(zhǎng)激活受體γ相互作用的結(jié)果。

（二）免疫反應(yīng)。動(dòng)脈粥樣硬化是一種自身免疫性疾病，由脂蛋白和聚集在血管壁及其抗體中的特異性T淋巴細(xì)胞引起。淋巴細(xì)胞的存在提示動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中存在自身免疫反應(yīng)。目前，支持免疫反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化中起作用的主要發(fā)現(xiàn)有4個(gè)：（1）T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、積聚和限制性T細(xì)胞受體相互作用;（2）斑塊內(nèi)T淋巴細(xì)胞的持續(xù)活化是與抗原呈遞細(xì)胞相互作用所致;（3）脂質(zhì)抗原自身抗體及其蛋白具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的功能，與患者預(yù)后有關(guān);（4）小鼠動(dòng)脈粥樣硬化可通過(guò)免疫調(diào)節(jié)某些已知抗原而得到改善。上述證據(jù)可作為動(dòng)脈粥樣硬化是一種自身免疫性疾病的理論基礎(chǔ)。

（三）感染。感染性病原體直接或間接導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化：肺炎衣原體和人巨細(xì)胞病毒直接作用于動(dòng)脈壁，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和泡沫細(xì)胞形成;其他生物，如幽門(mén)螺桿菌和流感病毒，可以間接誘導(dǎo)慢性全身炎癥，或以與人類(lèi)抗原相似的分子模式啟動(dòng)對(duì)病原體抗原的免疫反應(yīng)。動(dòng)脈粥樣硬化是由單核細(xì)胞通過(guò)肺炎衣原體從受感染的外周血向血管系統(tǒng)擴(kuò)散引起的。研究人員發(fā)現(xiàn)，體外單核/巨噬細(xì)胞感染周期通常為3天，在此期間肺炎衣原體可導(dǎo)致與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展相關(guān)的部分基因上調(diào)，從而分泌大量炎癥細(xì)胞因子，增加內(nèi)皮粘附分子的表達(dá)。這些結(jié)果表明，肺炎衣原體感染誘導(dǎo)的宿主細(xì)胞生理變化可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。

三、動(dòng)脈粥樣硬化的誘發(fā)因素

雖然在動(dòng)脈粥樣硬化中內(nèi)皮細(xì)胞的活化和炎性細(xì)胞因子的鑒定方面已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，但很少有人知道抑制這些事件的潛在途徑。BRIOT等發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮活化拮抗劑NOTCH1在成人動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，但在高脂肪飲食中顯著降低。此外，活化劑STAT3可以治療主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞炎癥脂質(zhì)和促炎細(xì)胞因子的積累，降低NOTCH1的表達(dá)。相反，炎癥性脂質(zhì)介導(dǎo)的NOTCH1的一些作用可能會(huì)因NOTCH1的增加而減輕，提示炎癥性脂質(zhì)介導(dǎo)的炎癥與NOTCH1有關(guān)。值得注意的是，人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞炎癥脂質(zhì)中NOTCH1的表達(dá)減少與高密度脂蛋白相關(guān)的遺傳變異有關(guān)。基于以上研究，BRIOT等提出NOTCH1下調(diào)是動(dòng)脈粥樣硬化性血管炎癥的誘導(dǎo)因素之一。

四、動(dòng)脈粥樣硬化的治療

（一）調(diào)節(jié)血管血脂治療。血管壁主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞組成，這些細(xì)胞都參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成。調(diào)節(jié)血管的藥物主要有兩種，一種是抗血小板藥物，另一個(gè)是血管擴(kuò)張類(lèi)藥物。研究發(fā)現(xiàn)硫化氫氣體具有血管舒張、促進(jìn)全身和肺血管生成等生物學(xué)作用。使用降膽固醇藥物可以降低血液膽固醇或甘油三酯和血清高密度脂蛋白膽固醇水平，改善血脂。同時(shí)他汀類(lèi)藥物通過(guò)抑制羥甲基戊二酸輔酶A還原酶，調(diào)節(jié)LDL -r受體密度和表面干細(xì)胞活性，降低LDL膽固醇水平，從而抑制膽固醇合成，在動(dòng)脈粥樣硬化的治療中發(fā)揮作用。

（二）免疫治療。免疫反應(yīng)的激活一方面會(huì)引起動(dòng)脈壁炎癥，加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。另一方面，選擇性激活某些免疫反應(yīng)可以抑制動(dòng)脈壁炎癥，因此利用免疫抑制和免疫功能已成為治療動(dòng)脈粥樣硬化的一種新方法。目前免疫抑制劑主要有三種類(lèi)型：（1）糖皮質(zhì)激素激酶;（2）以硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺為代表的細(xì)胞毒性藥物;（3）以環(huán)保霉素A和雷帕霉素為代表的真菌或細(xì)菌衍生物。常見(jiàn)的免疫方法是接種疫苗以達(dá)到預(yù)防組織動(dòng)脈粥樣硬化的效果。

（三）體外超聲治療。在我國(guó)，頸動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致腦血管病和死亡的主要原因。如今主要包括手術(shù)治療和非手術(shù)治療。手術(shù)治療僅適用于頸動(dòng)脈中、重度狹窄綜合征患者，非手術(shù)治療效果不理想。有學(xué)者在評(píng)價(jià)體外超聲治療頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的療效時(shí)發(fā)現(xiàn)，體外超聲聯(lián)合常規(guī)治療可減少斑塊厚度和面積，療效明顯優(yōu)于常規(guī)治療。

結(jié)論

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民生活水平的提高，心血管疾病已成為臨床常見(jiàn)病之一，動(dòng)脈粥樣硬化已成為人類(lèi)的頭號(hào)殺手。我國(guó)心血管疾病致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì)，且趨于年輕化。本文綜述了動(dòng)脈粥樣硬化的形成機(jī)制及臨床治療，探討了動(dòng)脈粥樣硬化的誘發(fā)因素，為動(dòng)脈粥樣硬化的研究提供了參考價(jià)值。

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