培門冬酰胺酶治療結外NK/T細胞淋巴瘤的效果和安全性

金莉 李朝輝 徐寧 宋楠

[摘要]目的 探討培門冬酰胺酶治療結外NK/T細胞淋巴瘤的效果和安全性。方法 選取鞍山市腫瘤醫(yī)院2014年1月～2017年12月收治的60例結外NK/T細胞淋巴瘤患者作為研究對象，以隨機數(shù)字表法分為對照組及觀察組，每組各30例。對照組采用吉西他濱、奧沙利鉑、地塞米松與左旋門冬酰胺酶治療，觀察組采用吉西他濱、奧沙利鉑、地塞米松與培門冬酰胺酶治療，比較兩組患者的近期療效及藥物毒副反應。結果 觀察組的總有效率為93.33%，對照組的總有效率為90.00%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。觀察組的消化道反應、高血糖及變態(tài)反應發(fā)生率明顯低于對照組（P<0.05）。兩組患者的粒細胞減少、血小板減少、肝功能損害發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論 培門冬酰胺酶治療結外NK/T細胞淋巴瘤近期效果確切，毒副反應較小，安全性高，值得臨床推廣。

[關鍵詞]培門冬酰胺酶;NK/T細胞淋巴瘤;近期效果;安全性

[中圖分類號] R733.4 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-4721（2019）1（b）-0074-03

[Abstract] Objective To investigate the effect and safety of Pegaspargase in the treatment of extranodal NK/T cell lymphoma. Methods A total of 60 patients admitted from January 2014 to December 2017 in Anshan Tumor Hospital were selected as the research objects. Patients were divided into the control group and the observation group by the random table method， 30 cases in each group. The control group was treated with Gemcitabine， Oxaliplatin， Dexamethasone and L-asparaginase， while the observation group was treated with Gemcitabine， Oxaliplatin， Dexamethasone and Pegaspargase. The short-term curative efficacy and drug toxicity side effect were compared between the two groups. Results The total effective rate was 93.33% in the observation group and 90.00% in the control group， the difference was not statistically significant （P>0.05）. The incidence of digestive tract reaction， hyperglycemia and allergic reaction in the observation group was significantly lower than that in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of neutropenia， thrombocytopenia and hepatic dysfunction between the two groups （P>0.05）. Conclusion Pegaspargase in the treatment of extranodal NK/T cell lymphoma is effective in the short term， with less side effect and high safety. It is worthy of clinical promotion.

[Key words] Pegaspargase; NK/T cell lymphoma; Short-term effect; Safety

結外NK/T細胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTL）是一種特殊病理類型的淋巴腫瘤[1-2]。ENKTL在亞洲和拉丁美洲較為常見，占中國所有惡性淋巴瘤的5%～10%，是一種高度侵襲性腫瘤，進展快且預后不良[3]。L-門冬酰胺酶具有獨特的抗腫瘤機制，當L-門冬酰胺被L-門冬酰胺酶耗盡時，腫瘤細胞因不能合成L-門冬酰胺導致DNA和RNA合成障礙而受到抑制[4]。培門冬酰胺酶是一種與聚乙二醇共價連接的大腸桿菌L-門冬酰胺酶，對急性淋巴細胞白血病有效，且無明顯毒副反應[5]。目前，臨床對于培門冬酰胺酶治療ENKTL報道較少，本研究旨在探討ENKTL患者應用培門冬酰胺酶的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇鞍山市腫瘤醫(yī)院2014年1月～2017年12月收治的60例ENKTL患者作為研究對象，以隨機數(shù)字表法分為對照組及觀察組，每組各30例。納入標準：患者均經(jīng)病理學檢查及免疫組化分型診斷為ENKTL;無化療禁忌;體力ECOG評估分值<2分。排除標準：合并嚴重臟器功能不全患者;腫瘤侵犯腦部患者;罹患精神疾病難以配合患者。對照組中，男16例，女14例;年齡25～67歲，平均（55.6±7.9）歲;病程11～46 d，平均（28.1±5.3）d;分期：Ⅰ～Ⅱ期14例，Ⅲ～Ⅳ期16例。觀察組中，男15例，女15例;年齡24～66歲，平均（56.1±8.2）歲;病程13～46 d，平均（27.6±5.0）d;分期：Ⅰ～Ⅱ期16例，Ⅲ～Ⅳ期14例。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究所有患者均簽署知情同意書，由醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準實施。

1.2治療方法

對照組第1、8天靜脈滴注吉西他濱（上海創(chuàng)諾制藥有限公司，國藥準字 H20113194）1000 mg/m2，第1天靜脈滴注130 mg/m2奧沙利鉑（南京制藥廠有限公司，國藥準字 H20000686）;第1～7天靜脈滴注地塞米松（上海北杰集團關東藥業(yè)有限公司，國藥準字 H220 22648）10 mg;第1～7天靜脈滴注5000 U/m2左旋門冬酰胺酶（協(xié)和發(fā)酵麒麟制藥有限公司，國藥準字 J20100138）。 研究組第1、8天靜脈滴注1000 mg/m2吉西他濱;第1天靜脈滴注130 mg/m2奧沙利鉑;第1～7天靜脈滴注10 mg地塞米松;第1天靜脈滴注培門冬酰胺酶2500 U/m2（江都恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字 H20090015）代替左旋門冬酰胺酶。以3周為1個療程，一般進行2～3個療程。同時兩組患者均接受適型調強放療，療程結束時進行療效評價。

1.3觀察指標及評價標準

采用國際淋巴瘤工作組制定的非霍奇金淋巴瘤治療反應標準[6]進行療效判定，具體如下。完全緩解（complete response，CR）：腫瘤完全消失達1個月以上;不確定的完全緩解（complete remission unconfirmed，CRu）：腫瘤未達到CR但是超過部分緩解（partial response，PR）的情況;PR：腫瘤兩個淋巴結最大直徑的乘積縮小≥50%，其他病灶無增大，并且維持1個月以上;穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤兩個淋巴結最大直徑的乘積縮小<50%，或大小無明顯變化;進展（progressive disease，PD）：腫瘤增大超過或有新的轉移灶出現(xiàn)?？傆行?CR+CRu+PR。毒副反應評價采用WHO抗腫瘤藥物毒副反應分度標準[7]，包括消化道反應、粒細胞減少、血小板減少、肝功能損害、高血糖、變態(tài)反應。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1兩組患者近期療效的比較

觀察組的總有效率為93.33%，對照組的總有效率為90.00%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2 兩組患者治療期間毒副反應的比較

觀察組的消化道反應、高血糖及變態(tài)反應發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組的粒細胞減少、血小板減少、肝功能損害發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表2）。

3討論

ENTKL被認為是最嚴重的淋巴瘤之一，但是目前化療效果欠佳，治療失敗的部分原因在于調控P-糖蛋白等的耐藥相關基因的過度激活，導致藥物外排[8]。L-門冬酰胺酶可消耗門冬酰胺蛋白質，抑制腫瘤細胞中的DNA和RNA合成，其抗腫瘤機制不受P-糖蛋白的影響，在急性淋巴細胞白血病和淋巴瘤中抗腫瘤效果確切。目前，L-門冬酰胺酶對ENTKL的療效和安全性相關報道仍較少，而且，與高度免疫原性有關的嚴重毒性顯著限制著L-門冬酰胺酶的通用性[9]。培門冬酰胺酶作為新一代的L-門冬酰胺酶，在急性白細胞白血病中療效明確而且患者耐受性更佳[10]。在對ENKTL有限的病例報道和臨床研究中，培門冬酰胺酶已經(jīng)呈現(xiàn)出潛在的療效，但是，這些證據(jù)對于確保在ENKTL中普及培門冬酰胺酶還遠遠不足。

在本研究中，培門冬酰胺酶呈現(xiàn)出較高的治療有效率，觀察組的總有效率達到93.33%，這一結果與其他幾個研究相類似[11-12]，再一次確定了培門冬酰胺酶治療ENKTL的可行性。較L-門冬酰胺酶，培門冬酰胺酶顯示出了較可接受的毒副反應，主要集中于粒細胞減少、血小板減少和肝功能損害，而消化道反應、高血糖、變態(tài)反應發(fā)生率則明顯降低（P<0.05）。其中粒細胞減少和血小板減小可能是由骨髓抑制作用引起，而高血糖則被認為與L-門冬酰胺酶可誘發(fā)胰腺炎有關。另外，培門冬酰胺酶暫未發(fā)現(xiàn)變態(tài)反應等嚴重的可能致死的毒副反應。培門冬酰胺酶血漿半衰期約5.5 d，較L-門冬酰胺酶（大約20 h）大大延長，不需要皮試，臨床使用較為方便[13]。

包含培門冬酰胺酶、吉西他濱的化學療法在ENKTL治療中顯示出確切的效果，目前的研究對于門冬酰胺酶相關的療效和安全性評價指標仍然較少，患者培門冬酰胺酶治療的反應性被發(fā)現(xiàn)與血清骨髓相關蛋白-14（myeloid-related protein 14，MRP14）和血清類粘蛋白1（orosomucoid 1，ORM1）蛋白有關[2]。S100A9蛋白和ORM1蛋白在門冬酰胺酶、吉西他濱相關治療方案不敏感的患者中常出現(xiàn)明顯的升高。S100A9蛋白是衡量ENTKL惡性程度的重要指標[14]，急性期蛋白ORM1則作為炎癥因子在ENKTL患者血清中上調[15]，目前這兩種蛋白被認為對培門冬酰胺酶的療效和毒副反應有一定的提示效果，是ENKTL預后的獨立預測因子，但是其具體機制還不明確，其中ORM1蛋白升高所提示的炎癥與ENKTL的關系更需進一步地探究。

綜上所述，門冬酰胺酶治療ENKTL近期效果確切，可有效緩解疾病進展，毒副反應小，消化道與變態(tài)反應發(fā)生率較低。想要對門冬酰胺酶的療效和安全性進行更確切的評價，還需更側重于尋找相關的分子標志物。

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（收稿日期：2018-03-19 ?本文編輯：祁海文）