有效抗病毒是降低肝硬化肝癌風險的關鍵

慢性乙型肝炎是全球重大公共衛生問題之一。2018年11月8日，國家食品藥品監督管理局正式批準由吉利德科學研發的新一代抗乙肝病毒新藥富馬酸丙酚替諾福韋（韋立得）在中國上市。此藥可用于治療成人和12歲以上且體重至少為35公斤的青少年的慢性乙型肝炎。在去年12月8日舉行的韋立得中國上市會上，中國工程院院士、中華醫學會肝病學分會名譽主任委員、北京大學醫學部莊輝教授介紹了我國乙肝流行現狀并強調，有效抗病毒治療是降低乙肝相關肝硬化肝癌風險的關鍵。

嚴重的公共衛生問題

莊輝教授首先介紹說，當前，慢性乙型肝炎已成為是一個威脅人民生命健康的嚴重公共衛生問題，據估計，我國每年約有40萬人死于肝炎相關并發癥，而乙型肝炎病毒（HBV）感染是導致我國肝硬化的主要原因。2014年發表的一項中國肝硬化患者病因構成分布回顧性橫斷面調查研究顯示，我國77.22%的肝硬化由HBV感染引起，其他原因分別是丙肝病毒（HCV）、HCV+HBV，酒精、混合病因，隱源性和自發免疫性肝病等;同時，HBV感染也是導致我國肝癌的主要病因。國家癌癥中心對2013年1月1日至2014年12月31日中國北方地區2172例經組織學診斷為原發性肝癌的患者HBsAg、抗-HBc等研究發現，1823例肝癌患者與單純HBV感染相關，即超過84%的肝癌與HBV感染有關，HBV感染意味著罹患肝硬化和肝癌風險明顯增高。世界衛生組織發出警告，如果不采取有效措施，從2015年到2030年未來15年間，中國將約有1000萬患者死于慢性肝炎相關的肝硬化和肝癌，其中絕大多數由乙肝引起。

莊輝教授介紹，2016年5月召開的世界衛生大會上通過了《全球衛生部門病毒性肝炎戰略》，全球達成的一致目標是到2030年消除病毒性肝炎這一重大公共衛生威脅。這一戰略目標的愿景是讓每一個乙肝患者得到安全、可支付得起的預防、關懷和治療。長遠策略目標，一是到2030年乙肝和丙肝新發感染病例減少90%，其中到2020年下降30%，到2030年下降90%;新發病例由2015年600萬例至1000萬例下降至2030年90萬例。二是乙肝和丙肝引起的死亡人數減少65%，其中到2020年下降10%，到2030年下降65%;死亡人數由2015年140萬例下降至2030年50萬例。但莊輝教授坦言，我國乙肝丙肝診斷率和治療率還較低，目前我國HBV感染者約8600萬，被診斷的只有1608萬人，占18.7%，81%未被診斷;接受乙肝治療的只有350萬人，占4.1%，這與WHO提出的90%診斷率和80%治療率的目標還存在很大差距。為實現2030年消除病毒性肝炎目標，首先要通過免疫接種等措施加強預防;二要繼續擴大篩查，發現更多患者;三是對感染人群給予積極治療，早診斷、早治療才能最終達到消除乙肝的目標。

抗病毒治療延緩疾病進展

莊輝教授說，乙肝如果不治療將有一定比例的患者發展成肝硬化和肝癌，因此慢性HBV感染者治療的主要目標非常明確，即防止和減少疾病進展，阻斷乙肝進展到肝硬化和肝癌，從而改善患者生活質量和延長生存時間。

莊輝教授介紹，REVEAL研究證實有效抗病毒治療可以延緩疾病進展。REVEAL研究是1991年至1992年中國臺灣地區開展的一項基于人群的前瞻性隊列研究，研究人員對3653名未經治療的30歲至65歲HBsAg陽性和HCV抗體陰性的慢性乙肝感染者開展了平均11.4年的隨訪，旨在調查該人群肝硬化發生率，并確定HBV DNA水平作為肝硬化進展的重要預測指標。研究發現，乙肝發生肝硬化和肝癌風險隨HBV DNA病毒載量升高而增加。抗病毒治療后隨著病毒載量下降，發生肝硬化和肝癌風險明顯減少，表明有效抗病毒治療可減少乙肝患者罹患肝硬化肝癌風險。2015年發表的另外一項研究顯示，長期口服核苷類似物（NA）治療可顯著降低乙肝相關肝移植風險。該研究為一項多中心、前瞻性隊列研究，納入2005年至2012年間707名HBV感染并首發失代償肝硬化患者，旨在判斷抗病毒治療對HBV相關失代償肝硬化患者的長期效果。

莊輝教授介紹，基于亞洲人群和醫院的“中國臺灣全民研究”、“中國香港隊列研究”等多個研究證實，乙肝患者通過藥物治療降低血清HBV DNA載量可降低肝癌發生風險。“中國臺灣全民研究”是一項回顧性全民隊列研究，研究人員收集了1997年1月1日至2010年12月31日中國臺灣地區全民健康保險數據庫中的相關數據，采用傾向性評分匹配21595名慢性乙肝患者接受NA治療至少90天，21595名慢性乙肝患者未經治療，后者作為對照組接受保肝藥治療至少90天，平均治療和隨訪時間分別為3.46年和5.24年。研究結果顯示，肝癌相對風險下降63%。

“中國臺灣隊列研究”（C-TEAM研究）是一項多中心回顧-前瞻性隊列研究，納入基線HBV DNA大于等于2000 IU/mL，接受恩替卡韋長期治療的初治肝硬化慢性乙肝患者1315例和503例未治療的肝硬化患者，中位治療時間和隨訪時間分別為4年和6年，比較了兩組肝硬化、肝癌事件和死亡發生率。研究結果顯示，肝癌相對風險下降60%。

“日本隊列研究”是一項回顧性隊列研究，旨在通過2004年至2010年間510例每天使用0.5毫克恩替卡韋的慢性乙肝患者和2332例NA初治慢性乙肝患者的比較，評估長期恩替卡韋治療是否能降低肝癌風險。研究結果顯示，肝癌相對風險下降63%。

“中國香港隊列研究”是一項回顧性隊列研究，納入每天使用0.5毫克恩替卡韋治療至少12個月的慢性乙肝患者，歷史對照隊列包括自1997年在常規門診中未經治療的患者，主要終點為5年積累肝臟事件，包括肝硬化、肝癌等。研究結果顯示，肝癌相對風險下降45%。

莊輝教授強調，我國2030年消除病毒性肝炎面臨巨大挑戰。調查顯示，90%的農村慢性乙肝女性不清楚自己處于HBV感染狀態，三分之一的慢性乙肝患者不知道目前有了有效的抗HBV藥物，超過50%的慢性乙肝患者從未進行過規范抗病毒治療，超過60%的慢性乙肝患者未達到停藥標準就提前自行停藥。因此，降低乙肝所致肝癌風險不僅需要長期有效抗病毒治療，更需要提高公眾對乙肝的知曉率，加強HBV檢測是提高乙肝診斷率和治療率的關鍵。

首選強效安全性好的藥物

重慶醫科大學第二附屬醫院院長任紅教授在會上作了題為《慢性乙型肝炎的治療，我們是否可以做得更好？》的報告。任紅教授說，REVEAL研究證明HBV DNA病毒載量越低，遠期肝癌風險就越低，通過抗病毒治療可持續抑制病毒復制，消除了HBV誘導的壞死炎癥活動和肝纖維化進展過程，從而降低了肝癌風險。基于循證醫學研究，只要診斷為HBV感染，患者符合抗病毒治療要求，都應建議進行抗病毒治療，但要選擇強效抗病毒、低耐藥、安全持久的強病毒抑制治療方案。

任紅教授還介紹說，近20年來已有多種慢性乙肝抗病毒藥物獲批進入臨床使用。包括1998年批準的拉米夫定（LAM），2005年批準的恩替卡韋（ETV）和阿德福韋酯（ADV），2006年批準的PEG-干擾素，2007年批準的替比伏定（LdT），2013年批準的富馬酸替諾福韋酯（TDF）和2018年11月剛批準的富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）。隨著臨床研究的深入，新藥上市時間不僅更短，療效更是優于早期上市藥物。如TAF與TDF相比，臨床用量減少10倍，給藥后血漿替諾福韋（TFV）在全身血漿中的平均暴露量降低89%，減少了身體毒性。體外試驗表明，TAF在人體原代肝細胞內產生的二磷酸替諾福韋（TFV-DP）的濃度是TDF的5倍，TAF直接“靶向”肝臟，進一步提高了抗病毒療效。

108號研究和110號研究是兩項有關TAF的全球多中心臨床三期注冊研究，研究涉及1632名初治和經治的成年HBeAg陰性和HBeAg陽性乙肝病毒感染者，來自全球17個國家和地區的105個研究中心參與了這兩項隨機、雙盲、多中心的非劣效性研究。綜合兩項研究結果，TAF對HBeAg陰性患者有強力的抗病毒療效，截至96周TAF的HBV DNA抑制率與TDF相似。TAF對HBeAg陽性患者有強力的抗病毒療效，截至96周TAF的HBV DNA抑制率與TDF相似。考慮到病毒進化和變異會導致耐藥發生，因此HBV治療應選擇耐藥性較低或無耐藥的藥物，才能實現長期抗病毒治療，實現阻斷疾病發展和減少肝癌風險的目的，而早期上市的藥物存在最大的問題就是容易發生耐藥。有關TAF研究顯示，在接受為期96周的治療期間，TAF沒有檢測到耐藥。

任紅教授接著說，乙肝是一種長期疾病，患者可帶病存活數十年，抗病毒治療時間長，一些患者需要5年以上甚至可能終身抗病毒治療，患者同時還有可能存在高血壓、高血脂癥、肝硬化、糖尿病、腎結石、骨質疏松和終末期腎病等疾病，特別是隨著患者年齡增長，合并其他疾病風險也不斷增加。一項來自中國臺灣的隊列研究顯示，基線時HBV患者合并癥發生率顯著高于非HBV感染人群，因此，實現慢性乙肝長期治療還需考慮藥物安全性問題，考慮藥物間作用和不良反應。如由于TDF存在腎臟毒性和骨代謝風險，因此對于60歲以上乙肝患者不太適用。與TDF相比，TAF治療對eGFR影響比TDF顯著減小，對腎功影響更小;TAF引起的髖部和脊柱骨密度下降比TDF更小，安全性更好。此外，TAF相比于TDF，TAF治療后ALT復常率顯著改善，較高的ALT復常率有可能帶來肝臟更好的長期組織學改善。

任紅教授說，降低肝癌風險是慢性乙型肝炎治療的主要目標，持續抑制HBV DNA復制是實現治療目標的基石，抗病毒治療需選擇TAF等強病毒抑制、低耐藥、長期使用安全性好的藥物，目前國內外多個指南推薦的首選抗病毒藥物也都遵循了這一原則。美國肝病研究學會（AASLD）2018推薦，首選ETV、TDF、TAF作為初始治療藥物。歐洲肝臟研究學會（EASL）2017推薦，首選方案為ETV、TDF、TAF單藥治療;年齡大于60歲，伴有骨病和腎功能改變的患者選擇ETV或TAF優于TDF，其中有核苷類似物暴露史的患者，TAF應該優先于ETV。亞太肝臟研究學會（APASL）2015推薦，TDF或ETV是首選的一線治療藥物。WHO也在2015年推薦使用高耐藥屏障NAs（TAF或ETV）。中國《慢性乙型肝炎防治指南》2015指南對初治患者優先推薦使用ETV或TAF。

改革開放40年乙肝防治成效顯著

2018年我國改革開放迎來40周年，莊輝教授介紹了40年來我國乙肝防治取得的主要成就。

一是我國于1992年將乙肝疫苗納入免疫規劃管理，所有新生兒于出生后24小時內接種首針乙肝疫苗，并于1月和6月齡時各接種一劑乙肝疫苗，但疫苗及接種費用由家長負擔。2002年后乙肝疫苗免費但仍收取接種費。2005年原衛生部出臺《疫苗流通和預防接種管理條例》，新生兒乙肝疫苗免疫完全免費。目前我國新生兒乙肝疫苗出生24小時內及時接種率和全程3針接種率都超過90%。2009年至2011年，全國范圍內對1994年至2001年出生的15歲以下未免疫兒童進行乙肝疫苗查漏補種，共累計補種6800余萬人。經過40年的不懈努力，我國從乙肝高流行區降到中等流行區，較1992年減少3000萬至4000萬HBV感染者，乙肝防治取得顯著成效。

多年來通過各方努力，我國在阻斷乙肝母嬰傳播方面取得了矚目成就和寶貴經驗。從2003年開始，我國對孕婦進行人類免疫缺陷病毒（HIV）、梅毒和HBsAg篩查;2015年篩查所有孕婦，HBsAg陽性母親的新生兒用乙肝免疫球蛋白（HBIG）和乙肝疫苗聯合免疫，進一步提高了HBV母嬰傳播的阻斷率。1992年、2006年和2014年，我國乙肝血清流行病學調查表明，5歲以下兒童HBsAg 流行率分別為9.67%、0.96%和0.32%，下降96.8%。1992年至2014年約1億名兒童免受HBV感染，提前實現了WHO提出的5歲以下兒童慢性HBV感染率低于1%的目標，這一成績被譽為20世紀最重大的公共衛生成就之一。2014年2月，WHO向中國政府頒獎，表彰中國在兒童乙肝防控工作中所取得的突出成就。

二是加強患者管理，規范乙肝抗病毒治療。2005年中華醫學會肝病學分會和感染病學分會共同發布《慢性乙型肝炎防治指南》，指南提出抗病毒治療是關鍵。2010 年和 2015年先后對該指南進行了修改，更切合我國實際并與國際各大指南接軌。乙肝抗病毒治療是關鍵這一理念已被廣大醫生和患者所接受，對規范我國乙肝診治、加強患者管理和提高療效具有重要意義。數據顯示，乙肝患者中接受抗病毒治療的比例由該指南發布前的19%，已提高至其發布后的40%，近年來乙肝患者接受抗病毒治療后肝硬化、肝癌等發生率顯著下降。

三是消除乙肝歧視。乙肝不僅僅是醫學問題，也是社會學和法學問題。2005年后，我國政府相繼出臺多項法律法規消除乙肝歧視。2005年原人事部和原衛生部共同發布《公務員錄用體檢通用標準（試行）》，在通用標準的體檢表中取消了HBV標志物檢測。2007年原勞動和社會保障部和原衛生部發布行政規章，保護HBV感染者的就業權利和隱私權，用人單位不得以慢性乙肝感染為理由拒絕招用或者辭退員工。2010年2月原人力資源和社會保障部、原衛生部和教育部聯合發布《關于進一步規范入學和就業體檢項目維護乙肝表面抗原攜帶者入學和就業權利的通知》，取消就業和入學時的強制性乙肝檢查。在上述法律法規頒布后，HBV感染者在求學就業方面的境遇得到明顯改善。此外，通過長期不懈的大力宣傳，乙肝防治知識廣為普及，公眾對乙肝防治知曉率明顯提高。

莊輝教授最后說，防治肝病需要政府、非政府組織、醫療行業、社會及患者個人的共同努力，面對挑戰，中國要達到WHO提出的2030年消除病毒性肝炎的目標，仍需要做出更大的努力。

專家簡介

莊輝，中國工程院院士、教授、博士生導師，現任北京大學醫學部教授，中華醫學會肝病學分會名譽主任委員，中華預防醫學會副會長，中華醫學會理事，世界衛生組織西太區控制乙型肝炎專家組成員，世界肝炎聯盟公共衛生專家。《中華病毒病雜志》等十余種期刊的主編、編委或顧問，在國內外學術期刊發表論文600余篇。