甲氨蝶呤聯合他克莫司與甲氨蝶呤聯合艾拉莫德治療難治性類風濕關節炎的臨床效果對比

陳金記 梁慧連 楊麗萍

[摘要]目的 探討并比較甲氨蝶呤（MTX）聯合他克莫司（TAC）或艾拉莫德（IT）治療難治性類風濕關節炎（RRA）的臨床效果。方法 選取2015年9月～2018年6月我院收治的156例RRA患者作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，每組各78例。對照組患者給予MTX聯合TAC治療，觀察組患者給予MTX聯合IT治療。分析比較兩組患者的臨床療效、治療前后的關節疼痛指數、關節腫脹指數、晨僵時間、視覺模擬評分法（VAS）評分以及治療的不良反應發生率。結果 觀察組患者的總緩解率高于對照組（P<0.05）;觀察組治療后的關節疼痛指數、關節腫脹指數及VAS評分低于對照組，晨僵時間短于對照組（P<0.05）;兩組患者的并發癥總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 MTX聯合IT治療RRA在改善患者臨床癥狀和提高療效方面均優于MTX聯合TAC，且兩者治療安全性相當。

[關鍵詞]他克莫司;甲氨蝶呤;艾拉莫德;難治性類風濕關節炎;臨床對照研究

[中圖分類號] R979.5? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）1（c）-0047-04

難治性類風濕關節炎（refractory rheumatoid arthritis，RRA）指患者罹患類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）后對藥物的反應欠佳，病情不能緩解或反復發作，出現進行性關節破壞和功能障礙的一種炎性疾病[1]。甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）是臨床治療RA的常用藥物，被歐洲抗風濕病聯盟推薦作為RA治療的首選藥物[2]。他克莫司（Tacrolimus，TAC）是近年來RA新的治療藥物，大量研究證實TAC治療RA具有極為顯著的有效性和安全性[3-4]。艾拉莫德（iguratimod，IT）屬于新型抗風濕類藥物，屬于國家食品藥品監督管理局臨床推薦的成人活動性RA治療藥物，具有抗炎、抑制細胞因子生成和促進骨形成的諸多作用[5]。但截至目前，我國關于TAC和IT治療RRA的臨床研究仍十分少見，且尚未發現關于兩種藥物的臨床對照實驗。本研究中分別采用MTX聯合TAC或IT治療RRA，旨在探討兩種藥物與MTX聯合治療的作用效果和臨床應用價值，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年9月～2018年6月我院收治的156例RRA患者作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，每組各78例。觀察組中，男20例，女58例;年齡18～75歲，平均（60.53±11.54）歲;病程1～13年，平均（4.43±0.98）年。對照組中，男17例，女61例;年齡18～75歲，平均（60.32±11.87）歲;病程1～13年，平均（4.50±0.76）年。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：①自愿參與研究，簽署書面研究知情同意書;②經我院主治醫師確診為RRA[6]，③入組前3個月內未使用風濕藥物（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）。排除標準：①對所用藥物過敏;②入組前1年內未接受生物制劑治療;③重要器官器質性損傷;④合并呼吸系統疾病、內分泌代謝系統疾病、血液系統疾病等;⑤孕婦、哺乳期婦女;⑥合并惡性腫瘤。

1.2方法

對照組患者給予TAC（浙江海正藥業有限公司，國藥準字H20083039，規格：1 mg×50粒）1 mg/次，2次/d;MTX（通化茂祥制藥有限公司，國藥準字H220 22674，規格：2.5 mg×16片）15 mg/次，每周1次。觀察組患者給予MTX15 mg/次，每周1次;IT（先聲藥業有限公司，國藥準字H20110084，規格：25 mg×14片）25 mg/次，2次/d。兩組患者均治療4個月，共16周。治療過程中若患者關節疼痛不耐受，可繼續使用NSAIDs治療，但禁止使用其他中藥、DMARDs及生物制劑等會影響本研究結果的藥物和治療措施。

1.3觀察指標及評價標準

1.3.1臨床療效? 參照中華醫學會風濕病學分會制定的RA臨床療效標準：①晨僵時間<15 min;②無乏力;③關節疼痛消失;④關節觸痛或活動時疼痛消失;⑤關節軟組織無腫脹;⑥魏氏法測定紅細胞沉降率（ESR）女性<30 mm/h，男性<20 mm/h。滿足以上5項指標為完全緩解;滿足以上任意4項指標為部分緩解;未滿足以上任意4項指標為無緩解?？偩徑饴?=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。

1.3.2關節疼痛指數? 關節無任何痛感為0分;關節活動時有輕微疼痛，不活動時無任何痛感為2分;關節不活動時有輕微疼痛，活動時疼痛加重為4分;疼痛限制關節活動為6分。取患者關節疼痛程度平均積分為關節疼痛指數。

1.3.3關節腫脹指數? 關節無任何腫脹為0分;關節腫脹處水平線未超過關節附近的骨性標志為2分;關節腫脹處與骨性標志相平為4分;關節腫脹處水平線高于附近骨性標志為6分。關節腫脹指數=關節腫脹總積分/腫脹關節數。

1.3.4晨僵時間? 患者清晨起床至關節可自由活動的時間段。

1.3.5視覺模擬評分法（visual analogue scale/score，VAS）評分? 分值0～10 分，分值越高表示當前疼痛狀態越嚴重。

1.3.6記錄兩組患者治療期間的不良反應狀況? 不良反應包括瘙癢、惡心、嘔吐、感染、血糖升高、皮疹等。

1.4統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者臨床療效的比較

觀察組患者的總緩解率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組治療前后關節疼痛、腫脹指數、晨僵時間及VAS評分的比較

治療前，兩組患者的關節疼痛、腫脹指數、晨僵時間及VAS評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組患者的關節疼痛、腫脹指數及VAS評分均顯著降低，晨僵時間縮短，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組治療后的關節疼痛、腫脹指數及VAS評分均低于對照組，晨僵時間短于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者并發癥總發生率的比較

觀察組患者中發生1例瘙癢、2例惡心嘔吐，并發癥總發生率為3.85%（3/78）。對照組患者中發生1例感染、2例血糖升高、1例皮疹，并發癥總發生率為5.13%（4/78）。兩組患者的并發癥總發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.150，P=0.699）。

3討論

RA是一種病因未明的慢性全身性炎癥性疾病，患者經規范治療1年后病情仍處于活動狀態即為RRA。MTX是臨床治療RA的常用藥物，主要通過抑制葉酸代謝誘導T細胞凋亡和二氫葉酸還原酶的活性降低嘌呤合成，降低TNF-α和白細胞介素-1等細胞因子等釋放以及胸腺嘧啶的合成，從而發揮抗風濕作用，改善骨質破壞[7]。但臨床實踐顯示，部分患者對MTX呈明顯不耐受，容易導致各種不良反應的發生[8]。因此，探討其他積極有效的RRA治療方案是臨床風濕治療領域關注的重點。

TAC是新一代鈣調神經磷酸酶抑制劑，近年來被廣泛應用于RA的治療[9]。有研究提示TAC可通過干擾T細胞活性特異性抑制神經鈣調磷酸酶的活性，從而抑制細胞核因子（uclear factor of activated t cell，NFAT）的產生[10-11]。NFAT是破骨細胞形成所必需的元素，TAC降低NFAT活性可抑制破骨細胞的形成。但截至目前，關于TAC在成骨細胞中的作用機制并不明確，也有研究指出高濃度TAC可抑制成骨細胞分化，或通過抑制滑膜細胞前列腺素E發揮消炎作用[12]。IT是臨床較為廣泛的新型抗風濕類藥物，屬于DMARDs分類，但同時具備NSAIDs 的部分特性。相關研究顯示，IT與MTX具有良好的協同互補作用，在抗炎、抑制細胞因子生成、促進骨形成和較強的抑制環氧化酶-2等作用方面效果顯著，有助于增強RRA患者的關節骨保護作用[12]。張瓊等[13]研究中提示在異位骨形成模型中，IT濃度為 1～10 μg/ml，無論是否有骨形態蛋白2的存在，IT仍對成骨細胞分化和骨形成有極為顯著的刺激作用。且研究還提示IT能抑制sRNKL的生物活性和激活T細胞C1誘導，具有改善關節炎和成骨作用。此外，IT能通過減少血管內皮生長因子的產生和增加血管生成抑制因子的分泌來抑制滑膜血管新生，阻滯RRA疾病的進展[14]。本研究中分別采用MTX聯合TAC或IT治療156例RRA患者，結果顯示MTX聯合IT治療RRA的效果優于MTX聯合TAC，且兩種治療方案的安全性相當。分析該結果產生的原因，考慮與IT減少血管內皮生長因子的產生和增加人內皮抑素的分泌來抑制滑膜血管新生有關。有研究顯示，關節面血管新生豐富RRA發生的關鍵因素，患者發病早期便已受VEGF等血管生成促進因子和ES等血管生成抑制因子的影響，導致滑膜增厚及血管翳的存在[15]。IT通過降低關節血管因子水平抑制新生血管的形成，有助于從根源緩解和改善RRA患者病情[16]，獲得更好的臨床療效。

綜上所述，MTX聯合IT治療RRA在改善患者臨床癥狀和提高療效方面均優于MTX聯合TAC，且兩者的治療安全性相當。但回顧本研究也存在一定不足，本次研究納入樣本量偏少，研究過程中未排除其他外界因素干擾如患者飲食情況、康復鍛煉狀態等。因此，后續研究需擴大樣本量，盡量減少干擾因素，以進一步探討和比較MTX聯合TAC或IT治療RRA的臨床應用價值。

[參考文獻]

[1]許相洋，張文州.類風濕關節炎的診斷及其藥物治療研究進展[J].中國醫藥導報，2016，13（30）：56-59.

[2]蘭瑛，胡蝶，宋海寧，等.甲氨蝶呤治療類風濕關節炎有效性與安全性的系統評價[J].中國藥房，2016，27（21）：2928-2933.

[3]張詠贊，張翠欣.他克莫司藥理作用及臨床療效的研究進展[J].中國醫院藥學雜志，2016，36（3）：241-244.

[4]Lee JE，Kim IJ，Cho MS，et al.A case of rheumatoid vasculitis involving hepatic artery in early rheumatoid arthritis[J].J of Korean Med Sci，2017，32（7）：1207-1210.

[5]孟巖，李明遠，羅德梅，等.艾拉莫德片聯合甲氨喋呤片治療老年類風濕關節炎的臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志，2017，33（12）：1098-1101.

[6]Lau CS，Chia F，Harrison A.APLAR rheumatoid arthritis treatment recommendations[J].Int J Rheum Dis，2015，18（7）：685-713.

[7]吳逢波，孫聞續，黃媛，等.依那西普聯合甲氨蝶呤與甲氨蝶呤單用比較治療類風濕關節炎有效性和安全性的Meta分析[J].四川醫學，2016，37（10）：1144-1148.

[8]甘雨舟，李茹.甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的跌宕歷程[J].中華風濕病學雜志，2018，22（1）：34-35.

[9]羅東萍，劉秀梅，傅自力，等.他克莫司聯合甲氨蝶呤治療難治性類風濕關節炎臨床分析[J].中華風濕病學雜志，2017， 21（3）：185-187.

[10]羅東萍，劉秀梅，牛紅青，等.他克莫司治療難治性類風濕關節炎療效觀察[J].山西醫藥雜志，2016，45（7）：805-807.

[11]陳堅，丁振華，熊俊慧.他克莫司與甲氨蝶呤聯合治療難治性類風濕關節炎效果觀察[J].藥物流行病學雜志，2018， 27（3）：157-159，168.

[12]孟德釬，潘文友，李鞠，等.甲氨蝶呤聯合艾拉莫德治療難治性類風濕關節炎的效果[J].中國醫藥導報，2016，13（3）：137-141.

[13]張瓊，劉錦華.艾拉莫德：治療類風濕關節炎的一種新選擇[J].實用醫學雜志，2014，30（1）：160-161.

[14]王振杰.甲氨蝶呤與艾拉莫德聯合治療難治性類風濕關節炎的療效及安全性分析[J].中國現代藥物應用，2016， 10（23）：105-106.

[15]李連菊，王京旭.艾拉莫德分別聯合甲氨蝶呤和雙醋瑞因對難治性類風濕關節炎患者相關指標的影響比較[J].中國藥房，2017，28（6）：769-772.

[16]孟德釬，潘文友，劉焱，等.艾拉莫德聯合甲氨蝶呤對難治性類風濕關節炎患者血管新生相關細胞因子的影響[J].醫藥導報，2016，35（2）：148-151.

（收稿日期：2018-11-03? 本文編輯：閆? 佩）