肝硬化患者門靜脈血栓的診斷與治療

賈昊宇 楊長青

門靜脈血栓(PVT)的發現源自19世紀末20世紀初，當時的臨床醫生發現門靜脈血栓形成與肝硬化、門靜脈高壓(PH)、惡性腫瘤、腹腔感染以及腹部術后遺癥等多種疾病相關[1]。雖然肝臟有門體兩套循環系統，以保證器官的血供充盈，防止發生缺血性損傷。但是，當門靜脈血流受阻時，仍會產生嚴重的后果。

門靜脈和相關內臟支流的非腫瘤血栓是由PH、高凝狀態和血管內皮損傷等多種潛在病因導致。在初步診斷時，首先要鑒別的是肝硬化相關PVT(常見)和非肝硬化PVT(少見)，這兩者的發病、預后和治療方法均不相同。其次，仔細排查是否有相關的原發性肝臟惡性腫瘤也十分重要。最終，需要確定血栓形成的時間(急性與慢性)以及血栓的解剖學位置，這對疾病預后評估和治療決策是不可或缺的[1]。

一、門靜脈血栓形成的病理生理機制

門靜脈系統的低壓、慢流和高容量血流動力學使其產生了獨特的血管環境。而靜脈血栓的形成多與Virchow三要素，即高凝狀態、內皮損傷和血流速度減慢有關。對于肝硬化PVT患者，PVT的發展與PH狀態下的門靜脈血流密切相關，并可能自發發展為門體分流。且隨著患者PH的加重，更加大了血栓形成的風險[2]。肝硬化常見的其他局部誘發因素(例如感染、手術或大型門體分流)也可能增加這種風險。

肝硬化患者存在特殊的“再平衡”的凝血系統，有促進出血或血栓形成傾向,這種再平衡主要是由于蛋白C(PC)水平降低和凝血因子VIII(FVIII)水平升高所致。激活的PC是FVIII的抑制劑，而FVIII是促使凝血酶生成的最有效的驅動因子。因此，高水平的FVIII、低水平的PC以及FVIII/PC比率升高是提示肝硬化患者高凝狀態的指標。

遺傳性基因突變，例如凝血因子V Leiden和凝血酶原基因G20210A的突變導致的遺傳性血栓形成傾向在肝硬化患者中較為常見。肝硬化遺傳性血栓形成傾向的檢測仍存在較大爭議[3]，對高危人群的篩查可能是有效的，例如有血栓形成家族史、存在多處血栓形成、復發性血栓形成或存在治療因素(持續抗凝治療)的人群。

二、門靜脈血栓形成的診斷

(一)超聲 多普勒超聲(US)成像通常用于臨床檢查和肝硬化患者的肝細胞癌篩查，一般最早在超聲檢查中發現PVT。在早期的一項研究中報道超聲檢測的敏感度為89%～93%，特異度為92%～99%，但確診PVT也需要依賴進一步橫斷面成像的檢測，可能還需要使用更精確的超聲檢查手段，包括微泡增強對比多普勒超聲和內鏡超聲[4]。

(二)橫斷面成像 多斷面腹部計算機斷層掃描(CT)可有效評估門靜脈-腸系膜靜脈系統。CT的優點包括整個腸系膜靜脈系統的可視化較易實施，也便于臨床醫生觀察。缺點是輻射暴露、造影劑腎病風險和可能限制診斷技術變化等。

多相對比增強磁共振成像(MRI)取代CT作為超聲之后許多機構的一線檢測手段。MRI的優點包括沒有輻射暴露，并且能更靈敏地檢測并發的膽道疾病或惡性腫瘤。其缺點是較高的檢查費用、運動偽影風險以及腹水或肥胖導致的圖像質量等問題。

(三)門靜脈血栓形成的臨床病史 詳細了解患者的臨床病史以確定是否有誘發因素或新發癥狀十分重要。當對患者進行常規影像檢查時，應仔細與先前的圖像對比，以建立病史時間線。

(四)確定是否存在肝硬化 確定肝硬化的存在與否對于患者的預后和長期管理是至關重要的。通過詢問病史或影像學檢查可基本診斷肝硬化PVT，瞬態彈性成像也有助于診斷，但有其局限性。在很多情況下，肝活檢是必不可少的。影像學檢查時發現的腹水并不一定是肝硬化導致的，有高達40%的急性非肝硬化PVT患者可在影像學檢查中檢測出短暫的腹水存在。

(五)區分腫瘤血栓與良性血栓 在新診斷的PVT中區分良性、惡性浸潤性血栓或介于兩者間的中間狀態至關重要，需要綜合臨床病史、實驗室檢查以及影像學檢查的結果加以判斷。最近的一項小型單中心回顧性隊列研究提出了一種結合影像學特征和甲胎蛋白水平的診斷標準，該標準包括靜脈擴張、血栓增強、新生血管、血栓附近存在腫瘤或甲胎蛋白>1 000 ng/mL等指標。當滿足≥3個指標時，可確定是惡性PVT(靈敏度100%，特異性94%，陽性預測值80%，陰性預測值100%)。但是，這項標準還有待商榷，并且尚未在原試驗人群之外進行驗證[5]。在無法確診的情況下，可能需要對血栓進行活組織檢查。

三、肝硬化門靜脈血栓形成

(一)肝硬化門靜脈血栓形成的分類與定義 早期對PVT的分類主要依據血栓所在的解剖學位置。Yerdel等人在2000年提出的最廣泛使用的分類標準是僅由解剖位置定義的4個不同類型。最近的指南(EASL和美國肝病研究協會)中的分類標準綜合了過去的命名法(如急性和慢性)和解剖學命名法。現在已經提出了另一種“解剖-功能分類系統”，其結合了解剖學位置、血栓形成的時間以及與臨床后遺癥的關系[6]，該分類系統能更具體的描述各類PVT的差別，對于往后的臨床研究也提供了良好的標準。

(二)肝硬化門靜脈血栓形成的流行病學研究 對于肝硬化PVT的研究大多數都是基于移植患者。有研究對肝移植患者繼發PVT的綜述中評估了41項指標，發現PVT的患病率為10%(2%～23%)。另一項由意大利43個研究中心組成的前瞻性橫斷面研究發現，在肝硬化患者的超聲檢查中PVT患者占17%。Francoz等[7]在前瞻性研究中發現，肝移植患者PVT發生率為7%。根據目前可獲得的數據，晚期肝硬化患者的年發病率可能約為10%～15%。

(三)肝硬化門靜脈血栓形成的病史和結局 PVT約40%的病例可發生自發消退，在抗凝治療時需要著重考慮這種情況。Nery等的一項縱向研究調查了1 243例有良好代償的肝硬化患者，發現70%原來患有PVT的患者，在隨后的檢查中PVT消退(其中101例為非閉塞性PVT)。這一結果強調了隨著時間的推移PVT在肝硬化中的可變性，可以自發進展和消退。但目前臨床上尚無明確的自發再通預測指標。未來研究需關注到自發再通的現象，以便更好地了解PVT發病情況。

與無PVT的患者相比，晚期PVT增加了手術的復雜性并降低了移植后的存活率。然而，移植或待移植手術的患者似乎沒有比移植之前繼發PVT存在更高的死亡風險。來自一些單中心研究和更大的國家數據庫的統計結果表明，手術時更晚期和分級更重的PVT增加了移植后移植物失功和死亡的風險[7]。雖然在移植或待移植的患者中沒有進行隨機的前瞻性試驗，但在目前可用的指南(EASL和Baveno VI)中，基于專家意見，推薦對移植或待移植的肝硬化合并PVT患者給予抗凝治療。當然，醫生臨床決斷和個體化治療決策始終是最重要的。

PVT對肝硬化的肝臟失代償和總體死亡率的作用仍不太清楚。動物模型研究表明，通過PVT再通和門靜脈血流調節改善肝功能支持PVT可能導致肝功能障礙和疾病惡化。也有大型多中心研究結果顯示，隨著時間的推移，肝硬化PVT與肝功能失代償進展之間并無關聯[14]。

(四)肝硬化門靜脈血栓形成的治療 由于有促進出血和血栓形成傾向，肝硬化患者通常被排除在抗凝試驗之外，或者在總體納入條件較為寬泛的背景下進行，混雜因素控制良好的前瞻性對照試驗較難實施。兩項回顧性研究表明，抗凝治療前PVT的程度并不能預測治療效果及預后。然而，其他研究提示，治療前更廣泛的PVT會降低再通可能。早期診斷、早期抗凝治療(<6個月)和治療成功率之間存在明顯關聯[8]。

肝硬化患者有PH導致的出血風險，故建議進行上消化道內鏡檢查對靜脈曲張程度進行分級，可采用非選擇性β受體阻滯劑或食管胃底靜脈套扎進行適當的預防。最近的一項多中心回顧性研究進行了抗凝治療(27%肝硬化患者給予抗凝治療來預防PVT)與未抗凝治療比較研究，確定了抗凝治療不會增加出血或死亡的風險[9]。雖然目前的一些證據表明抗凝治療在肝硬化中是有效且相對安全的，但尚缺乏前瞻性試驗的支持，因此，我們仍然需要依賴專家意見來指導臨床決策[3]。

TIPS也是一種有效的輔助治療方法，可以保持門靜脈通暢、降低門脈壓力并使門靜脈再通[17]。TIPS可以直接進入門靜脈，通過隨后的TIPS放置進行溶栓，以促進門靜脈流速的增加。Luca等[10]分析了連續70例接受TIPS治療的PVT和PH患者，完全再通率為57%，且95%的患者在隨訪期間保持完全再通。

關于肝硬化和非肝硬化PVT的研究多是僅針對其解剖位置來解答常見問題，該領域中的現有研究對更深層次的問題還難以定論。但是，這兩種患者群體在很多重要方面存在很大差異，主要的致病機制、臨床意義和干預措施均取決于肝硬化是否存在。因此，臨床醫生需在評估PVT時盡早確診是否有肝硬化。雖然最近的研究大大擴展了我們在非肝硬化和肝硬化PVT方面的認知，但很多研究仍局限于回顧性分析。需要進一步研究以擴展我們對PVT病史和治療的理解，并開展更多的多中心大型研究。