強直性脊柱炎骨代謝的研究進展

何國賢 ，崔 陽，顏絲語，陳澤鑫，崔艷銘 （.廣東省人民醫(yī)院，廣東廣州 50030；2.廣東醫(yī)科大學附屬佛山高明醫(yī)院，廣東佛山 528500）

提 要：強直性脊柱炎(AS)是一種以骶髂關節(jié)和脊柱中軸關節(jié)病為主要病變的慢性進行性炎癥性疾病。骨外組織異常鈣化、骨贅形成是AS發(fā)展的根源，異位骨形成、骨量減少、骨質(zhì)疏松目前被認為是AS的共同特征，其中關鍵的異位骨形成機制尚未明確。細胞核因子KB受體活化因子(RANK)/細胞核因子KB受體活化因子配體(RANKL)/骨保護素(OPG)通路、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)介導通路、Wnt信號通路及白細胞介素(IL)-23/IL-17軸是目前研究較多的影響AS骨代謝的通路，也有少數(shù)文獻報道機械載荷(ML)介導信號通路影響AS骨形成。應用骨代謝標志物，包括骨形成標志物和骨吸收標志物在AS患者異常改變，以及雙能X線(DXA)，定量計算機斷層掃描法(QCT)、MRI、骨小梁評分(TBS)等影像學檢查可協(xié)助了解AS骨代謝情況，為目前有效的治療方法提供隨訪的量化指標。該文從AS骨代謝通路、AS骨代謝標志物、AS骨代謝在影像學中表現(xiàn)等方面對AS骨代謝的研究進展進行綜述。

強直性脊柱炎(ankylosingsp ondylitis，AS)是一種慢性全身性炎癥性疾病，主要侵犯骶髂關節(jié)、脊柱骨突、脊柱旁軟組織及外周關節(jié)，并可伴有不同程度的眼、肺、心血管、腎、神經(jīng)系統(tǒng)等關節(jié)外表現(xiàn)，嚴重者可發(fā)生脊柱畸形和強直[1]。AS是中軸性脊柱關節(jié)炎(Axial spondyloarthritis，axSpA)的重要組成部分，好發(fā)于青年男性，與人類白細胞抗原(HLA)-B27密切相關，并有明顯家族聚集傾向。骨外組織異常鈣化、骨贅形成是AS發(fā)展的根源[2]，異位骨形成、骨量減少、骨質(zhì)疏松目前被認為是AS的共同特征?？拙S萍等[3]對中國1 051例AS患者應用雙能X線吸收法(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)進行骨密度(Bone mineral density，BMD)測定，發(fā)現(xiàn)AS患者繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的發(fā)生率是34%。近年，國外文獻報道axSpA患者的低骨密度和骨質(zhì)疏松癥的患病率均較高，低骨密度的患病率差異很大，從4%到58%不等[4]。骨質(zhì)疏松癥導致椎體內(nèi)骨小梁減少，加上脊柱韌帶、椎間盤聯(lián)合生長及漸進性骨化導致脊柱靈活度減低，這意味著AS患者的椎體骨折比一般人群更常見。一項回顧性分析表明AS患者椎體骨折風險較高，頸椎骨折較胸腰椎骨折常見，其中C5～C7患病率最高[5]。本文從AS骨代謝通路、AS骨代謝標志物、AS骨代謝在影像學中表現(xiàn)等方面對AS骨代謝的研究進展進行綜述，旨為AS的診治提供參考。

1 AS骨代謝通路

骨重建是由破骨細胞和成骨細胞共同完成的舊骨退化，等量新骨取代的骨組織更新過程，細胞、體液因子以及細胞代謝產(chǎn)物均參與及影響骨的重建。由細胞核因子KB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB，RANK)、細胞核因子KB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factorκB ligand，RANKL)、骨保護素(osteoprotegerin，OPG)構(gòu)成的通路被認為是骨重構(gòu)的最終通路[6]，是目前研究較多導致骨質(zhì)疏松通路。RANKL主要由成骨細胞和活化的T細胞產(chǎn)生，受體RANK與配體RANKL結(jié)合后激活破骨細胞前體，成熟和激活破骨細胞，從而促進骨吸收。OPG主要由成骨細胞分泌，是RANKL的競爭性受體，可阻斷RANKL/RANK相互作用，抑制破骨細胞的活化，從而抑制骨吸收。有研究表明AS患者血清RANKL、OPG明顯高于健康對照組，表明RANKL/OPG系統(tǒng)參與了AS的發(fā)病過程[7]。但Franck等[8]的研究結(jié)果顯示AS患者的血清OPG水平降低；而Kim等[9]的研究結(jié)果顯示，As患者血清OPG水平與健康對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。Vandooren等[10]發(fā)現(xiàn)SpA滑膜炎組織中表達了豐富的RANKL和OPG，表達的OPG可能參與AS 骨贅的形成。激活的免疫細胞分泌腫瘤壞死因子(TNF)、白介素IL-1β、IL-6和IL-17，與RANK-RANKL系統(tǒng)協(xié)同作用[11]，促進單核細胞分化破骨細胞，導致骨吸收。許多研究結(jié)果已表明TNF-α是類風濕性關節(jié)炎及骨質(zhì)破壞的關鍵因素，TNF-α可刺激間充質(zhì)干細胞RANKL和巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)表達，或直接作用于破骨細胞前體細胞，促進破骨細胞形成。而在AS患者的TNF-α 水平升高[12]，TNF-α拮抗劑包括依那西普(etanercept)、英夫利西單抗(infliximab)和阿達木單抗(adalimumab)，其治療AS總有效率達50%～75%，但其對AS中軸關節(jié)X線病變的影響尚未明了[1]。也有研究表明使用TNF-α拮抗劑長達2 a也不能減緩AS患者的影像學進展，提示AS的結(jié)構(gòu)損傷可能獨立于炎癥和TNF的作用[13]。由此可見，AS患者參與RANK/RANKL/OPG通路中各物質(zhì)及炎癥因子水平尚無統(tǒng)一說法，該通路亦不能完全解釋AS骨代謝特點。

除了骨質(zhì)疏松，AS患者同時合并異位骨形成。骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic proteins，BMPs)介導通路和Wnt信號通路是參與AS新骨形成的兩種分子信號通路。BMPs是一組從屬于轉(zhuǎn)化生長因子β總科的細胞因子及生長因子。BMPs與BMP受體結(jié)合，激活標準smad依賴性信號通路和非標準p38絲裂原活化蛋白激酶通路，在骨骼發(fā)育、骨形成和骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)過程中調(diào)節(jié)間充質(zhì)干細胞分化。有學者通過測定120例AS患者血清BMP水平，發(fā)現(xiàn)關節(jié)強直組BMP2、BMP4水平明顯升高，且與影像學BASRI評分相關[14]。成骨細胞中的Wnt通路激活后，通過上調(diào)OPG表達和下調(diào)RANKL表達而抑制骨吸收。Wnt通路主要受到兩種重要蛋白DKK-1和硬骨素的調(diào)控；DKK-1是Wnt通路的阻斷蛋白；硬骨素也可阻止Wnt蛋白與受體LRP5/6的結(jié)合，從而抑制Wnt通路信號的傳遞[15]。研究表明，AS患者的DKK1和硬骨素與骨形成有關，較高的DKK-1水平可阻止AS患者骨贅形成，低水平的硬骨素與AS患者骨贅形成相關，該項研究表明AS患者DKK-1，硬骨素水平較健康對照組低[12]。但亦有研究表明AS患者血清DKK-1、硬骨素水平顯著高于健康人群[16-17]。改良的Stoke AS spine score (mSASSS)是目前評估常規(guī)影像學(X線)中脊柱損傷證據(jù)的最佳和最廣泛使用的評分方法。有研究表明血清硬骨素水平可作為反映AS脊柱骨化的指標，尤其是在疾病晚期，與mSASSS評分呈負相關[18]。

最近也有文獻報道白細胞介素(IL)-23/IL-17軸在AS病理生理學中發(fā)揮作用。白介素-23受體(IL-23R)的多態(tài)性與AS易感性相關，而IL-23R表達增高可促進IL-17分泌，研究表明IL-23/IL-17軸除了引起滑膜炎癥和關節(jié)糜爛外，在新骨形成中也起著重要的作用[13]。針對IL-17/IL-23的新型生物制劑在減緩AS的影像學進展方面顯示了一些有希望的結(jié)果。Milanez等[19]研究表明IL-23/Th17軸不受TNF影響的炎性通路，而前列腺素E2 (Prostaglandin E2，PGE2)在生理或病理條件下調(diào)節(jié)成骨細胞和破骨細胞的功能，非甾體類抗炎藥(NSAIDs)可能通過影響PGE2水平而對IL-23/IL-17軸產(chǎn)生作用。該項研究亦發(fā)現(xiàn)活動的AS患者PGE2水平較健康對照組高，而NSAIDs可有效緩解AS患者的影像學進展。Appel等[20]發(fā)現(xiàn)AS患者軟骨下骨髓和脊柱纖維組織中IL-23陽性細胞表達增加。

另外，部分研究表明從骨基質(zhì)傳遞到局部粘連的力所形成的機械負荷(Mechanical load，ML) 可以介導信號通路的激活，導致細胞分化和骨形成，而在機械敏感信號的分子研究中，許多涉及BMP和Wnt通路[21]。

2 AS骨代謝標志物：骨吸收、骨形成標志物

隨著生化檢測技術的進步，除了檢測骨代謝過程中的細胞因子、炎癥因子，骨代謝標志物的臨床應用也日趨廣泛。通過檢測血、尿中骨代謝指標水平，可評價骨代謝狀態(tài)、骨質(zhì)疏松診斷分型、預測骨折風險，觀察藥物治療。骨代謝標志物包括骨形成標志物和骨吸收標志物。骨形成標志物包括骨鈣素(BGP)、骨堿性磷酸酶(BALP)、I型原膠原C端前肽(CICP)、I型原膠原N端前肽(PINP)等；而骨吸收標志物包括尿脫氧吡啶啉(DPD)、尿吡啶啉(PYD)、I型膠原交聯(lián)c末端肽(CTX)、I型膠原交聯(lián)N末端肽(NTX)等。骨形成與骨吸收彼此平衡，共同維護骨質(zhì)的含量。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，AS患者骨吸收指標DPD、CTX較健康對照組顯著增高，骨形成指標BGP、BALP、CICP與健康對照組相近，說明AS患者主要是以骨吸收增強為主的高骨轉(zhuǎn)換型為特點[22]。AS活動患者血清CTX水平越高，BMD越低[23]，發(fā)生骨質(zhì)疏松風險越高。也有研究表明，血清CTX與MRI評分(加拿大脊椎炎研究協(xié)會SPARCC)測定的AS炎癥相關，血清CTX可作為AS中客觀炎癥的標志物[24]。一項墨西哥的研究表明，合并骨贅形成的AS患者骨鈣素水平較高，骨鈣素與骨贅形成顯著相關，高水平的骨鈣素與mSASSS評分增加、腰椎BMD降低以及抗TNF藥物治療相關[25]。

3 AS骨代謝在影像學中表現(xiàn)

axSpA的骨代謝異常表現(xiàn)為椎體皮質(zhì)區(qū)病變性新骨形成，椎體中心骨小梁丟失。骨增生性導致骨贅，骨小梁丟失導致BMD降低，低骨密度是axSpA的公認特征。研究表明評估axSpA患者結(jié)構(gòu)損傷的金標準是CR，評估炎性活動變化最好的是MRI[26]。X線是一種成本低廉、廣泛接受的成熟的成像技術。脊柱X線可用于長期監(jiān)測軸向SpA的結(jié)構(gòu)損傷，尤其是新骨形成，但至少間隔1 a以上才能作重復檢查[27]。DXA是篩查大于65歲的女性和大于70歲的男性患者骨質(zhì)疏松癥的首選診斷方法。然而，axSpA固有的骨增生性會使傳統(tǒng)的DXA評估不準確，尤其是晚期的結(jié)構(gòu)病變中[4]。在一項縱向研究中，采用DXA測量204名AS患者髖關節(jié)、腰椎前凸處和側(cè)凸處的骨密度，前后5 a對比發(fā)現(xiàn)AS患者股骨頸和總橈骨骨密度降低，而在腰椎骨前后凸處和側(cè)凸處骨密度增加，這可能是受到骨增生性的影響，因此，該研究者建議評估AS患者骨丟失的最佳部位是股骨頸[28]。CT是一種基于橫切面的X射線技術，對組織密度的細微差別敏感，成像對比度高。定量計算機斷層掃描法(quantitative computed tomography，QCT) 是在標準的臨床掃描儀上進行，對設定區(qū)域內(nèi)的組織密度非常敏感，可用于早期篩查骨質(zhì)疏松。QCT在非典型性骨折評估中起到關鍵作用，掃描部位包括腰椎、髖關節(jié)和脛骨，可用于評價基線及隨訪骨密度[29]。然而，與DXA相比，CT輻射暴露要大得多，且無法評估炎癥活動。目前MRI仍是評估AS患者骶髂關節(jié)和脊柱的骨髓水腫(bone marrow edema，BME)、炎癥活動度的最主要影像學工具。近來有研究表明，低骨密度AS患者脊柱和骶髂關節(jié)MRI上的BME較無伴低骨密度的AS患者更為常見，且低骨密度AS患者疾病活動度更高，該項研究證實炎癥是AS患者骨丟失的病因，BME是骨丟失的主要危險因素[30]。骨小梁評分(Trabecular bone score, TBS)是一種結(jié)構(gòu)分析軟件，基于DXA脊柱圖像的紋理描述骨骼微結(jié)構(gòu)，提供有關骨質(zhì)量的信息，而不是像DXA、QCT所測量的骨數(shù)量。與原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者相似，axSpA椎體骨折患者TBS較低，這表明TBS有預測未來axSpA患者椎體骨折的潛力[31]。

AS患者骨贅形成，低骨密度，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，已受到國內(nèi)外學者的關注，目前AS骨代謝機制尚未完全明了，通過對炎癥通路，骨代謝標志物以及影像學的研究，可更早期發(fā)現(xiàn)AS患者骨代謝異常，指導個性化治療，延緩疾病進展。

4 問題和展望

目前AS患者骨代謝通路的研究主要包括RANK/RANKL/OPG通路、BMPs介導通路、wnt通路、IL-23/IL-17/IL-22軸等，其中RANK/RANKL/OPG通路異常引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松已得到普遍認可，尤其是在RA患者中，而針對IL-23/IL-17/IL-22通路的新型生物制劑治療AS患者亦得到較為肯定的結(jié)果。但各通路的炎癥物質(zhì)，細胞因子的異常改變尚未得到一致的結(jié)果，這有待我們的進一步研究。臨床工作中，檢測骨代謝標志物有助于我們進一步了解AS患者骨代謝狀況，更好評估療效及調(diào)整治療方案。應用影像學的異常改變，如DXA及早發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松，QCT發(fā)現(xiàn)隱匿椎體骨折，MRI評估炎性活動。同時隨著信息技術的發(fā)展，越來越多的影像學分析軟件相繼面世，相信會為我們評估AS骨代謝提供更多有效的方法。