小劑量阿司匹林預防妊娠期高血壓疾病的研究進展▲

王 禹 馬維紅

(桂林醫學院附屬醫院心血管內科，廣西桂林市 541000，電子郵箱：1165416220@qq.com)

【提要】 妊娠期高血壓疾病(HDCP)是女性在妊娠期間發生的特有疾病，其病情復雜、變化快，嚴重威脅母嬰健康，是導致不良妊娠結局的主要原因。目前該病的藥物治療效果不佳，一旦病情持續進展，終止妊娠是唯一的治療方法。因此，早期識別及預防HDCP是產科醫生妊娠管理的重要任務。阿司匹林已被廣泛應用于預防先兆子癇及胎兒子宮內生長遲緩，其對HDCP有預防作用，且無明顯毒副作用。本文就小劑量阿司匹林預防HDCP的研究進展進行綜述。

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP)是女性在妊娠期間發生的特有疾病，包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇，以及慢性高血壓并發子癇前期和慢性高血壓合并妊娠，臨床診斷不易分型。其中子癇的治療最為棘手，終止妊娠是唯一的療效明確的治療方法。近年來，HDCP的患病率有升高趨勢，占妊娠期婦女疾病的5%～10%[1]。發展中國家中10%～15%的孕產婦死亡與HDCP密切相關[2]，我國HDCP發病率為9.4%[3]，給社會及患者家庭帶來沉重負擔，因此，早期預防HDCP具有重要意義[4]。目前，阿司匹林已被廣泛應用于預防先兆子癇及胎兒子宮內生長遲緩[5]。隨著二胎政策的開放，小劑量阿司匹林(low-dose aspirin，LDA)預防HDCP的研究也成為新熱點。有研究顯示，LDA對HDCP有預防作用，且未發現明顯毒副作用[6]。本文就LDA預防HDCP的研究進展進行綜述。

1 LDA預防HDCP的機制

1.1 胎盤與HDCP的關系 由于HDCP患者的滋養細胞浸潤過淺，可導致螺旋小動脈重鑄不足而使胎盤缺血、缺氧，因此，有學者認為HDCP的發病與胎盤異常有關[7-9]。病理學研究顯示，HDCP患者胎盤中的部分滋養細胞胞質可見明顯的自噬小體[10-11]，而自噬小體可引起細胞程序性死亡，使滋養細胞處于慢性缺血缺氧狀態從而造成滋養細胞的功能和結構損傷，最終造成胎盤功能受損導致重量下降[10]。同時受損的滋養細胞會釋放多種胎盤因子，激活母體的炎癥反應并加重血管內皮的損傷[12-13]。

1.2 血管內皮損傷與HDCP的關系 血管內皮細胞損傷是HDCP的基本病理變化，其可導致血管痙攣、血壓升高，同時還可激活凝血系統，引起血小板、凝血因子及血管收縮因子(內皮素、血栓素)增多，導致血液呈高凝狀態，又進一步損傷內皮細胞，形成一種惡性循環[14]。因此，臨床上可通過檢測凝血功能、D-二聚體等指標早期預測HDCP并判斷病情變化[15]。

1.3 阿司匹林預防HDCP的可能機制 阿司匹林是一種白色結晶或結晶性粉末，具有抗血小板聚集、改善血液高凝狀態而防止血栓形成的作用[16]。血栓素A2由滋養細胞生成，具有強大的收縮血管和誘導血小板聚集作用。阿司匹林可通過抑制環氧化酶-1活性而減少血栓素A2的合成，從而達到改善局部血液循環的目的[17]。Kovo等[18]通過建立離體胎盤灌注模型觀察阿司匹林對胎盤血管反應性的影響，結果顯示，LDA能快速穿透胎盤，減弱胎兒胎盤的血管收縮反應，減輕氧化應激、血管損傷和炎癥反應。Pai等[19]通過小鼠模型實驗證實，LDA可選擇性抑制血栓素A2合成，維持血栓素A2與前列環素之間的平衡，從而改善子宮胎盤循環。同時，阿司匹林可通過預防血栓形成，促進子宮內外的血液循環，增加宮內胎兒以及胎盤的血流量[20]。Li等[21]研究顯示，阿司匹林可通過核因子-κB途徑下調環氧化酶2和炎癥因子的表達，從而減少滋養細胞的侵襲，為阿司匹林預防先兆子癇提供了新的證據。

綜上所述，我們推測LDA可以改善血液高凝狀態及內皮功能損傷，改變有HDCP高危因素孕婦的胎盤病理狀態，從而起到預防HDCP作用。

2 LDA預防HDCP的臨床研究

2.1 口服LDA預防HDCP的效果 林岱華等[22]對HDCP高危孕婦進行的研究發現，與安慰劑組相比，50 mg/d LDA治療組的孕婦HDCP發病率更低。而Duley等[23]對37 560例既往發生過子癇前期的孕婦進行研究發現，從孕20周開始服用LDA(75 mg/d)的孕婦其子癇前期的發生率低于安慰劑組；當阿司匹林劑量大于75 mg/d時，子癇前期的發病率下降約36.0%，但出血、血小板減少等不良反應發生率則上升，因此推薦高危孕婦每天服用阿司匹林的劑量控制在75 mg以下，這不僅能夠預防子癇前期的發生，而且不會增加孕婦病死率及新生兒心室內出血率，一定程度上保證了母嬰的安全。Bakhti等[24]對孕8～10周的孕婦提供LDA(100 mg/d)，結果發現僅有6例發生HDCP，發生率遠低于安慰劑組，且隨著孕周延長，新生兒體重增加。李艷麗[25]的研究顯示，給予50 mg/d LDA口服直至分娩前停用的HDCP高危孕婦，其HDCP發病率(20%)低于安慰劑組(40%)，且凝血功能和療效均優于安慰劑組，說明HDCP高危患者口服LDA可顯著降低HDCP發生率并改善凝血功能。

2.2 口服LDA的安全性

2.2.1 孕婦口服LDA的安全性：朱冬梅[26]的研究結果顯示，75 mg/d LDA能夠有效改善妊娠期孕婦血液的高凝狀態，進一步改善妊娠結局。劉筠[27]的研究結果顯示，50 mg/d LDA聯合鈣劑對HDCP高危患者具有預防效果，且安全性高。曾彬等[28]認為，排除阿司匹林使用禁忌證后，HDCP高危孕婦口服LDA可有效預防子癇前期的發生，目前該觀點仍是主流意見。吳芳等[29]研究發現，早發型子癇前期或慢性高血壓并發子癇前期的孕婦，在孕12～14周予抗凝藥物[阿司匹林口服(50～75 mg/d，療程14～28 d)+那曲肝素鈣注射(4 100 U/d，皮下注射，療程7～10 d)]治療，對凝血功能、產后出血、溶血-肝臟轉氨酶增高-血小板減少綜合征、胎盤早剝均無影響。Sharma等[30]的研究也顯示，阿司匹林在安全劑量(低于100 mg)下使用不增加孕婦出血、胎盤早剝等風險，安全性高。因此，口服LDA在預防HDCP的同時，對孕婦具有較高的安全性。

2.2.2 口服LDA對胎兒及新生兒的安全性：姚碩等[31]通過Meta分析發現，子癇前期高危人群在孕16周前開始服用LDA可明顯降低HDCP發病風險、胎兒宮內生長受限及早產風險，提高新生兒出生重量，改善妊娠結局。Datta等[32]研究發現，孕產婦口服LDA(81 mg/d)對母乳的影響微乎其微。Cui等[33]的薈萃分析發現，與安慰劑組和未治療組相比，對于有先兆子癇風險的女性，在妊娠≤16周時給予LDA可降低孕產婦和新生兒的不良結局，同時，LDA還可改善胎兒生長的狀況。Fantasia等[34]的臨床試驗也證實，LDA在懷孕期間對胎兒的危害很小，且在孕早期服用阿司匹林可以降低先兆子癇及早產的發生率。Atallah等[35]研究發現，服用LDA(100 mg/d)的孕婦在臍帶血中未檢測到水楊酸鹽或其他代謝產物，且在妊娠早期服用LDA不會致畸，也不影響嬰兒出生體重或孕周，因此認為，在孕期口服LDA對新生兒及其遠期無不良影響。Andrikopoulou等[36]對孕13～25周的未經產女性予60 mg/d阿司匹林治療，結果顯示，這類孕婦在孕周<34周時自發性早產率低于安慰劑組，說明LDA可降低該類未經產婦的自發性早產風險，對胎兒及新生兒的安全性較高。

國內外許多HDCP診治指南[37-38]明確肯定了阿司匹林對孕產婦的使用指征和方法。2018年國際妊娠期高血壓研究學會[39]建議對子癇前期高風險人群(子癇前期病史、慢性高血壓、妊娠前糖尿病、孕婦體質指數>30 kg/m2、抗磷脂綜合征、接受輔助生殖技術孕婦)在孕20周(最好16周)之前使用低劑量阿司匹林。楊孜等[40]在對《妊娠期高血壓疾病診治指南2015》的解讀中提出，推薦子癇前期高危孕婦在孕早、中期服用LDA。但Haapsamo等[41]對接受體外受精和二代試管嬰兒助孕治療的不孕癥婦女在卵巢刺激前給予100 mg阿司匹林(若成功受孕則繼續服用至分娩)，結果其HDCP的發病率與安慰劑組比較無差異，這可能與未對入組患者進行年齡及病因分組有關，還需要通過更多的研究來進一步證實。

綜上所述，在妊娠早、中期口服LDA能夠安全有效地預防HDCP，延長孕周，改善妊娠結局，同時不會增加母體、胎兒及新生兒的出血風險。但目前篩查方式、目標人群和阿司匹林劑量仍然是爭議點[35]，阿司匹林的治療方案因地區而異，尚無統一標準，且國內大樣本、多中心的調查研究還比較稀缺，因此還有待于進一步的研究。