疏 肝 論 治 癲 癇 的 研 究 進 展▲

玉 倩 汪順貴 李華霞 刁麗梅

(廣西中醫藥大學1 研究生學院，2 第一附屬醫院腦病科一區，南寧市 530000，電子郵箱：564170065@qq.com)

【提要】 癲癇是腦部神經元異常放電引起的神經功能異常的常見神經系統疾病，具有發作頻率高、反復發作、治療難度大等特點。中醫學認為癲癇發作、加重及復發均與情志失調有關，從疏肝論治癲癇有一定效果。本文針對疏肝論治癲癇的機制、實驗研究及臨床研究進展進行綜述。

癲癇是一種常見的慢性腦部疾病，為腦部神經元興奮性過高所致的神經元高度同步化異常放電，以大腦發作性、突然性、短暫性、刻板性的功能障礙為特征[1]。研究顯示，全球大約有7 000萬癲癇患者，每年新發病患者約240萬人[2]。癲癇的長期反復發作和加重極易導致抑郁、焦慮、睡眠障礙等情志失調相關癥狀[4]。研究表明，11%～25%的癲癇患者伴發焦慮[3]，21%～55%的患者伴發抑郁[5]。癲癇的治療仍以藥物為主，中藥內治、針刺、灸法等中醫藥療法治療癲癇的療效得到普遍認可[6]，其中，疏肝內治療法更是備受關注。本文就疏肝論治癲癇的研究進展進行綜述。

1 疏肝論治癲癇的中醫理論依據

癲癇歸屬于中醫的“癇病”“癇證”范疇。《內經》稱之為“癲狂”“癲疾”[7]，之后又有醫者稱之為“羊癲瘋”“羊角風”等。該病病位在腦，與肝關系最為緊密，亦關乎心、脾、腎[8]。肝主疏泄，疏泄調和則情志調暢，肝氣調暢則諸臟腑、經絡功能調和，氣血、津液輸布正常；若肝氣郁滯，肝失疏泄，水津敷布失司，煎熬津液，聚而成痰，痰隨氣升，蒙閉清竅或痹阻經絡，而導致患者神昏、口吐白沫或肢體抽搐；肝主藏血，血歸于陰，陰血不足，則陰不潛陽，致陽化風動；肝木主筋，體陰用陽，肝血不足，則筋脈失養，致肢體抽搐或拘攣發作；肝藏魂，肝開竅于目，肝氣郁發，魂失所附，目失所主，則兩眼上翻。正如《黃帝內經》病機十九條曰：“諸風掉眩，皆屬于肝……諸暴強直，皆屬于風?！盵7]肝為風臟，風氣通于肝，肝病可以生風，當臟腑受損，肝氣逆亂，則引動風痰。陳無擇[9]在《三因極一病證方論》中指出：“癲癇病,皆由驚動，使臟氣不平，郁而生涎，閉塞諸經，厥而乃成?！边@提示癇病發作與驚恐緊密相關。明代龔信[10]在《古今醫鑒》中提出：“原其所由，或由七情之氣郁結，或為六淫之邪所干，或因受大驚恐?！逼湔J為癇病與情志、外邪、驚恐等關系密切[10]。葉天士在《臨證指南醫案·癲癇門》中指出：“癇證或由驚恐，或由飲食不節，或由母腹中受驚，以致臟氣不平，經久失調，一卒積痰，厥氣內風，卒然暴逆，莫能禁止，得其氣反然后己。”[11]癇病因情志失調，肝氣逆亂，元神失控而致精神恍惚，引發一系列癇性發作的綜合癥狀。朱良春教授認為癇病多因痰、氣、郁所致，治則以疏肝解郁、理氣化痰為法，療效顯著[12]。錢仁義教授認為癇病與肝風、痰濕密不可分，主張從肝論治癇證，頗有成效[13]。古今諸位醫家辨證論治,對癇病發作及治療的辨證側重各有不同，但較多學者認為癇病與肝關系密切，這為疏肝論治癲癇提供堅實有力的理論依據。

2 疏肝論治癲癇的基礎研究

疏肝治療癲癇的基礎研究主要是采用以柴胡為主藥的經典方藥制劑。柴胡屬辛涼解表藥，性味辛、苦，微寒，歸屬肝、膽經，具有疏肝解郁、解表退熱、升陽舉陷之功效[14]。有研究表明，柴胡皂苷a為柴胡總皂苷的主要成分，主要來源于柴胡的根莖，具有抗癲癇、保護肝細胞、調節免疫和抗菌等藥理作用[15]。Gao等[16]發現，柴胡皂苷a能夠下調癲癇大鼠激活蛋白1和非編碼RNA miR-155基因的表達，促進谷氨酸天冬氨酸轉運體的表達和神經元谷氨酸的攝取，從而發揮抗驚厥作用。于云紅[17]觀察柴胡皂苷a對癲癇大鼠神經元癇性放電的影響,發現柴胡皂苷a能夠可逆性抑制4-氨基吡啶誘導的大鼠內嗅皮層-海馬腦片CA1區錐體神經元的癲癇樣放電，證實柴胡皂苷a具有良好的抗癲癇作用。柴胡皂苷亦可通過提高致癇大鼠γ-羥基丁酸免疫反應陽性細胞含量,降低谷氨酸水平,進而改善神經電生理功能,抑制癇性發作[18]。有研究證實，柴胡皂苷經鼻腔內給藥能達到“引藥入腦”的效果[19]。高飛等[20]研究發現，從柴胡桂枝湯中萃取所得的揮發油成分，可通過活化腦內超氧化物歧化酶性物質，提高清除氧自由基的能力，從而抑制丙二醛過氧化物及一氧化氮的生成，減少神經毒性侵害，在一定程度上減少癲癇發作次數，發揮保護腦細胞的作用。謝煒等[21]的研究提示，柴胡疏肝湯可以通過降低癲癇大鼠不同腦區興奮性神經遞質2-脫氧葡萄糖、腦內谷氨酸及天門冬氨酸的含量，從而降低大鼠腦區興奮性，阻斷癲癇發作路徑，達到治療癲癇的目的。此外，疏肝法聯合化痰法治療癲癇，可發揮協同作用。如王越等[22]發現具有疏肝化痰功效的柴貝止癇湯能夠通過影響多藥耐藥基因1a/1b的mRNA轉錄水平，來抑制難治性癲癇大鼠海馬區內P-糖蛋白的表達,從而達到抗癲癇的效果。鄢澤然[23]運用柴貝止癇湯治療難治性癲癇大鼠模型,發現柴貝止癇湯組γ-氨基丁酸的表達水平較模型組明顯增高,認為柴貝止癇湯可以上調難治性癲癇大鼠γ-氨基丁酸的表達,從而發揮抗癲癇的作用。

3 疏肝論治癲癇的臨床應用

3.1 單純疏肝論治癲癇 近年來，臨床觀察發現疏肝法治療癲癇具有一定療效。葉雙雙[24]應用加味柴胡加龍骨牡蠣湯聯合愈癇丸治療特發性癲癇患者，結果顯示治療總有效率為96.7%。鄒梅[25]應用加味柴胡加龍骨牡蠣湯聯合愈癇丸治療特發性癲癇患者，發現該組的總有效率高于僅單純服用愈癇丸治療的對照組。其他學者[26-28]的研究也獲得相似的效果。此外，戶稼慶[29]運用以疏肝理氣、化痰開竅為主要功效的滌痰疏肝湯治療癲癇患者，結果顯示總有效率達90.1%，且臨床安全性好。孫明媚等[30]報告柴胡止癇湯可以抑制癲癇患者腦神經元異常放電,而且對腦電圖表現為棘(尖)慢、多棘慢綜合波的病例療效最佳。楊雪等[31]應用安神定癇方治療72例癲癇失神發作患兒，發現其總有效率及控制癲癇發作頻率均優于給予丙戊酸鈉治療的對照組。周加信等[32]應用小柴胡湯聯合溫膽湯加味治療癲癇患兒，效果良好。

3.2 疏肝論治聯合西藥治療 疏肝論治聯合西醫抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)治療癲癇療效顯著，較單純應用中醫藥或單純應用西藥的治療效果更好[33]。有臨床研究表明，采用AEDs作為基礎治療，加用具有疏肝功效的中藥治療癲癇可獲得良好效果[34]。目前，AEDs聯合柴胡類中藥方治療癲癇仍是諸多學者研究的方向[35]。何坤梅[36]發現，加味柴胡疏肝湯聯合AEDs治療癲癇合并抑郁的效果優于鹽酸帕羅西汀聯合AEDs的治療效果，前者能明顯改善臨床癥狀，減少癲癇發作次數。此外，有學者[37]應用柴胡疏肝湯聯合歸脾湯加味、AEDs治療肝郁脾虛型難治性癲癇，獲得良好效果，表明中西藥聯合應用有協同增效抗癲癇作用。全淑林等[38]發現，應用逍遙散加減聯合AEDs治療癲癇合并抑郁有較好效果。此外，有學者發現，加味柴胡加龍骨牡蠣顆粒聯合丙戊酸鎂緩釋片治療癲癇全身強直-陣攣發作患者，可明顯減少患者發作頻率，提高患者生活質量[39]。研究表明，疏肝解郁膠囊的主要成分包括刺五加和貫葉金絲桃等，具有良好的疏肝解郁安神作用[40]。潘紅珊等[41]在丙戊酸鈉及拉莫三嗪的基礎上，聯合應用疏肝解郁膠囊、艾司西酞普蘭治療癲癇合并抑郁患者，結果顯示，患者的Zung抑郁自評量表與漢密爾頓抑郁量表的評分均顯著低于治療前，且未出現重度藥物不良反應。黃小波等[42]應用AEDs聯合柴胡疏肝散加味治療癲癇合并抑郁患者，并將應用鹽酸帕羅西汀治療作對照，發現應用AEDs聯合柴胡疏肝散加味治療的患者的療效、漢密爾頓抑郁量表評分、生活質量評分更優。

3.3 疏肝論治外治療法

3.3.1 針刺：鄭香春等[43]應用癇四針針刺癲癇大鼠的大椎、脾俞、肝俞、陽陵泉穴位，行平補平瀉手法，達到疏肝解郁、化痰息風、開竅定癇之效，可明顯減少癲癇發作頻次，縮短發作持續時間。有學者應用針刺內關、神門、肝俞、脾俞、心俞、百會、水溝穴，聯合口服丙戊酸鈉治療腦出血后并發癲癇患者，發現該療法可減少癲癇發作頻次，改善腦電圖[44]。路小映等[45]報告，應用針刺百會、太陽、太沖、腰奇、豐隆穴，聯合定癇丸口服治療小兒癲癇，所獲臨床效果優于西醫治療。

3.3.2 推拿：劉瀟等[46]應用推拿穴位聯合口服丙戊酸鈉治療特發性癲癇患兒，取肝木穴、心火穴、脾土穴、腎水穴，直推或按揉穴位，2次/d，半年后患兒的腦電圖癲癇波明顯減少。張獻等[47]采用推拿肝木穴、心火穴、脾土穴、腎水穴，聯合口服定癇丸治療癲癇患兒，發現患者癲癇發作頻次明顯減少，發作持續時間明顯縮短，療效優于單純采用推拿治療組和單純藥物治療組。朱志紅等[48]報告，針刺百會、人中、內關、太沖、風池、足三里，聯合推拿肝木穴、心火穴、脾土穴、腎水穴，治療小兒癲癇強直-陣攣性發作的療效明顯優于單純口服丙戊酸鈉。

3.3.3 穴位埋線：有研究表明，采用厥陰俞、心俞穴、肝俞穴、膽俞穴、腰奇穴、癲癇穴、足三里穴行羊腸線埋線，針刺神門穴、腦穴及耳穴，并聯合口服拉莫三嗪治療癲癇，可達到疏肝化痰、定癇開竅的作用，可明顯減少癲癇發作次數[49]。金澤等[50]報告，選擇百會、鳩尾、長強、癲癇、大椎、風府穴以及豐隆、心俞、脾俞、腎俞、肝俞、太沖兩組穴位進行交替埋線治療癲癇，有疏肝、化痰、寧神的作用，可減少神經元放電，有良好的抗癇效果。也有研究證實，采用穴位埋線聯合西藥治療癲癇有扶正祛邪、疏通經絡之效，可減少神經細胞過度放電，控制癲癇發作[51]。

4 結 語

中醫學認為癲癇的發生發展與肝有一定的關聯，治療則以疏肝為主，臨床研究也證實疏肝論治法治療癲癇有較好療效。中醫藥治療癲癇已顯示出其獨特的優勢，疏肝論治法可為中醫藥治療癲癇提供新思路。