心源性腦卒中的診療新進展▲

肖 婷 何貴新 玉黎燕 申永艷

(1 廣西中醫藥大學，南寧市 530001，電子郵箱:591051077@qq.com;2 廣西中醫藥大學第一附屬醫院心血管內科二區，南寧市 530001)

【提要】 隨著現代經濟的快速發展，生活方式的改變，人口老齡化的加劇，心腦血管疾病患病率不斷上升，腦卒中已成為威脅人類生命健康的重大疾病，成為全球范圍內重大公共衛生問題之一，具有高患病率、高病死率、高致殘率、高復發率的疾病特點，不僅嚴重影響人類的生命健康和生活質量，也給患者、家庭及社會帶來了沉重的經濟負擔。隨著腦卒中的危害日漸顯現，心源性腦卒中目前已成為心血管內科和神經內科醫生共同關注的重危疾病。可引起腦卒中的心臟源性病因復雜，且病情變化迅速，增加了診療的難度。尋找有針對性的措施，降低心源性腦卒中的病死率和致殘率，已成為目前亟待解決的問題。本文就心源性腦卒中的病因與發病機制、診療及防治的最新進展進行綜述。

心腦血管病已經成為危害人類健康及生命的第一大疾病,心源性腦卒中占腦卒中的65%～70%，此外隱源性腦卒中亦多歸因于心源性腦卒中[1]。由于心源性腦卒中起病兇險，病情重，進展快，且近年來患病率逐漸升高，致死率、致殘率和出血轉化率高，醫護費用大，給個人、家庭及社會造成了沉重的負擔[2]。隨著現代醫學和診療技術的不斷進步，對心源性腦卒中的認識更為深入，其診療方式也取得了很大的進展。本文針對近年來有關心源性腦卒中的研究進展進行系統性梳理和綜合分析,旨在為心源性腦卒中的診療提供參考。

1 心源性腦卒中的發病機制

心源性腦卒中是心臟內的栓子(附壁血栓、脂質、腫瘤贅生物和瓣膜性鈣化物質等)脫落后，經血液循環系統流入腦動脈造成血管阻塞、血流突然中斷，引起責任動脈相應供血區腦組織缺血壞死，造成局灶性神經功能缺損的腦血管疾病，是心臟疾病的嚴重并發癥。

心源性栓子的疾病來源主要包括非瓣膜心房顫動、急性心肌梗死，二尖瓣狹窄、心臟瓣膜置換、瓣膜性心肌病、風濕性心臟病、感染性心內膜炎、左心室附壁血栓、左心室室壁瘤，心臟腫瘤(心臟黏液瘤、心肌肉瘤)、右向左分流(卵圓孔未閉、室間隔缺損、肺動靜脈瘺)等[3-4]。心源性腦卒中的發病機制如下[5-6]：(1)心房顫動是臨床最常見的心律失常之一，也是導致心源性腦卒中最常見的危險因素，其引起心房肌肉收縮乏力和發生極不規律的顫動，導致心房內血流緩慢、淤滯、呈現高凝狀態等，血液內的脂質、炎性物質等容易在心房形成血栓；此外，心臟的不規律跳動又容易導致血栓脫落，然后附壁血栓隨著血液循環的運行，造成血管阻塞，引發栓塞性顱腦缺血。(2)瓣膜性心臟病亦是發生心源性腦卒中的重要原因。隨著人口老齡化、人工瓣膜植入及介入手術的廣泛開展，感染性心內膜炎相關腦卒中的患病率日益增高。瓣膜病變和心肌梗死可引起心肌缺血缺氧、心肌損傷、心室壁活動障礙，左心室血流異常及心內膜損傷，隨著凝血系統的激活,纖維蛋白持續堆積在心內膜損傷處，導致血流緩慢產生漩渦并與心內膜摩擦，最終導致血液淤滯和附壁血栓的形成，血栓隨著血流進入腦血管造成栓塞。同時心功能障礙、心源性休克、低容量性休克等原因引起灌注不足也可導致缺血性卒中的發生。(3)先天性心臟病，如卵圓孔未閉、法洛四聯癥、房間隔缺損及室間隔缺損、肺動靜脈瘺等，當出現肺動脈高壓、雙向分流或左向右分流時，血栓經異常通道直接從靜脈到動脈導致反常性腦栓塞，又稱為反常栓塞。

2 心源性腦卒中的診斷

目前，由于對心源性腦卒中缺乏一定的認識和足夠的重視，且心源性腦卒中的危險因素復雜，如不借助某些特殊檢查容易造成漏診或誤診，這也是臨床上心源性腦卒中診斷率低的原因。心源性腦卒中的臨床表現缺乏特異性，其臨床癥狀取決于被栓塞的血管及栓塞的位置，且與血栓的數量和血栓的大小有關。在大部分的心源性腦卒中病例中很難找到栓子證據，因此主要根據臨床發病特點進行診斷。其臨床特點包括：(1)突然起病，局灶性神經功能障礙癥狀常在數秒鐘內達到高峰；(2)少或無大動脈病變的依據，且經頭顱CT和頭顱MRI檢查提示多個血管分布區域的梗死灶；(3)有栓塞來源的心臟依據。盡管心源性栓子的來源不同，且心臟受損所表現的臨床癥狀也各不相同，但栓子一旦脫落導致的腦血管栓塞，其臨床表現則取決于責任動脈所支配區域的功能缺損程度。除此之外,多數伴有心房顫動及其他心功能不全的臨床癥狀。

近年來，隨著現代影像學技術的迅猛發展，其在心源性腦卒中的診治中發揮著至關重要的作用。針對疑有心源性腦卒中或高風險患者，需要進一步詳細檢查，包括常規心臟查體、心電圖、24 h動態心電圖、胸部X線片、頸動脈超聲、頸部磁共振血管成像和數字減影血管造影、頭部CT和MRI、心臟MRI或CT血管造影。除此之外，金亞娟等[7]提出腦鈉肽前體水平的檢測也有助于診斷心源性腦卒中。李紅雙等[8]研究發現，與磁共振血管成像相比,磁共振敏感加權成像可更靈敏地檢出急性心源性腦栓塞的血栓部位和數量，尤其是遠端動脈。另外，目前有研究表明，經食管超聲心動圖能清晰顯示瓣膜運動和反流情況、心腔內的腫塊和心室壁的功能，能更直觀觀察左心房、二尖瓣及腱索、房間隔及主動脈弓的粥樣硬化斑塊等結構，被認為是檢測心源性栓子的金標準技術[9]；唐蘭[10]研究發現，與經胸壁心臟超聲相比，經食管超聲心動圖對心源性栓塞性腦梗死的檢出率更高，其敏感性和特異性接近99%，通過經食管超聲心動圖探查可以發現較小的瓣膜贅生物，明確心源性栓子來源可能，是檢測心內血栓、贅生物及腫瘤的優勢方法，有效地提高檢出率和診療效果。因此，心源性腦卒中的診斷往往需要神經科、放射科、心血管內科和血管介入科等多學科的共同參與。

3 心源性腦卒中的治療

3.1 基礎性治療 心源性腦卒中的基礎性治療同缺血性腦卒中,主要包括維持生命體征、營養神經、改善腦代謝、抗氧自由基、降低顱內壓、脫水、預防并發癥及康復治療等。

3.2 抗凝及抗血小板治療

3.2.1 傳統抗凝藥物：華法林是抗凝治療的常用藥物，可減少凝血因子Ⅹ、Ⅸ、Ⅻ、Ⅱ，下調纖維蛋白原水平，從而發揮調節內皮細胞活動的作用[11]；其還可以下調D二聚體含量，最終達到抗凝的目的[12]。氯吡格雷或阿司匹林也有抗血小板聚集的作用。一項多中心隨機雙盲平行對照臨床試驗結果顯示[13]，阿司匹林聯合氯吡格雷的雙聯抗血小板治療效果優于阿司匹林單藥治療，且不增加顱內出血和嚴重出血風險。此外，低分子肝素在急性期心源性腦梗死治療中，具有促進神經功能有效恢復的作用，可明顯降低出血轉化率和再發梗死率[14]。另一項實驗研究表明，低分子肝素與銀杏達莫聯合使用，可以充分擴張血管，增加灌注量，使患者的腦功能損害程度降至最低[15]。但是，傳統抗凝藥物存在藥物劑量窗窄及患者需要監測國際標準化比值(international normalized ratio,INR)的弊端。

3.2.2 新型抗凝藥物：基于傳統藥物的局限性，尋找更安全、有效的抗凝藥物已成為現代醫療工作者的追求目標。新型抗凝藥物具有使用劑量固定、藥代動力學穩定、無須頻繁監測INR、受藥物和食物影響小及安全性好等優點。目前，凝血因子Ⅱa抑制劑(達比加群)、凝血因子Ⅹa抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)及新型維生素K拮抗劑等新型抗凝藥已成為臨床的規范化用藥。其中，達比加群可選擇性阻斷凝血酶與纖維蛋白的結合,使纖維蛋白生成受阻，抑制凝血機制，阻斷血栓形成，同時不需要進行INR監測，提升了治療的簡便性，且能有效預防非瓣膜性房顫和腦栓塞的同時大大降低出血風險，提高療效，安全性好，更具有推廣價值[16-17]。而利伐沙班、依度沙班和阿哌沙班均為高選擇性Ⅹa因子抑制劑，能夠直接作用Ⅹa因子的活性位點，抑制Ⅹa因子的活性，快速發揮抗凝作用，有效延長凝血活酶時間，增強凝血酶原的活性，阻止血液凝集，從而達到抗血栓的作用[18-19]，此外，尤瑞克林為組織激肽釋放酶，是一種強效血管擴張劑，改善腦循環，增加腦動脈的供血量，還有保護血管內皮功能，促進新生血管生成，改善側支循環，增加缺血半暗帶供血供氧，同時縮小腦梗死范圍，并能降低美國國立衛生研究院卒中量表評分，起到促進神經細胞的再生和修復作用，從而改善神經功能以及患者的預后[20-21]。

3.3 溶栓治療 急性心源性腦卒中治療的首要目的是盡早實現血管再通。最新國內外指南均推薦，對處于時間窗內的急性缺血性卒中患者，其治療關鍵在于盡早開通閉塞血管、恢復腦血流、挽救缺血半暗帶[22]。選擇個體化有效的溶栓方法對心源性腦栓塞患者的療效、預后非常重要。

3.3.1 靜脈溶栓：常用的靜脈溶栓藥物包括鏈激酶、尿激酶及纖維蛋白溶解劑。(1)重組組織型纖溶酶原激活劑。應用重組組織型纖溶酶原激活劑進行靜脈溶栓是治療急性腦梗死的最有效辦法，在有效的時間內(時間窗在3 h之內)給予靜脈溶栓治療能盡早疏通血管，恢復血流，挽救缺血半暗帶，減少對腦組織損傷。(2)阿替普酶。阿替普酶能夠直接激活纖溶酶原并能將其催化為具有水解纖維蛋白作用的纖溶酶，進而溶解血栓，并且具有減緩血小板聚集、降低血黏度、減少血流阻力等作用[23]。周中華[24]發現，阿替普酶還可及時有效挽救缺血半暗帶，促進心源性腦栓塞患者神經功能的恢復和生活能力的提高，改善患者生活質量，減少遠期殘疾率。此外，丁苯酞可作用于缺血性腦卒中的多個環節，沒有治療時間窗，能改善腦缺血后能量代謝、促進神經功能的恢復[25]；而阿替普酶聯合丁苯酞治療急性缺血性腦卒中可改善神經功能缺損情況，提高患者生活質量，其療效顯著，值得臨床廣泛推廣[26-27]。(3)尿激酶。鄭珍珍[28]研究發現，尿激酶對纖維蛋白原、凝血因子以及纖維蛋白凝塊具有降解作用，因此在時間窗(6 h)之內，進行尿激酶靜脈溶栓治療，能提升治療效果，但溶栓效果稍低于重組組織型纖溶酶原激活劑rt-PA。總之，對于時間窗內就診的心源性腦卒中患者，在排除禁忌證后應積極給予靜脈溶栓治療。

3.3.2 動脈溶栓：隨著血管內介入治療技術的不斷成熟，動脈溶栓治療已成為可能，并已廣泛應用于臨床。相關研究表明，與靜脈溶栓相比，動脈溶栓可將高濃度藥物與血栓直接接觸，保證閉塞血管局部藥物高濃度狀態，療效優于靜脈溶栓[29-30]。《急性缺血性卒中血管內治療中國指南2015》建議盡快進行動脈溶栓，有益于臨床預后[31]。相對于靜脈溶栓，動脈溶栓溶解大血管的栓塞、血栓效果較好，而對毛細血管血栓形成的療效較差。

3.4 血管內機械再通介入治療 由于受到靜脈溶栓治療時間窗的限制，許多患者未能及時得到治療，同時靜脈血運重建治療效果欠佳，因此血管內機械再通具有重大的臨床意義。隨著現代介入技術的進一步成熟，血管內機械再通技術已成為卒中血管內治療的有效方法，且安全性高，其包括動脈取栓、碎栓、吸栓及血栓切除術等多模式血管內再通。近年有研究顯示，取栓術中聯合用近端球囊保護(“Flow-arrest”技術)或中間導管抽吸(“Solumbra”技術)等方法可有效提高取栓成功率，降低取栓術中的栓子逃逸率[32-33]。同時，多項臨床研究證實了血管內機械再通技術的安全性及可行性，該技術可以明顯縮短血管再通時間，提高血運重建率和再通率、延長時間窗，減少出血轉化，減少患者術后并發癥，促進神經功能的修復及提高患者生活質量[34-36]。血管內機械再通介入治療將成為心源性腦卒中的又一有效、安全的治療方法。

3.5 中醫藥治療 本病屬于中醫學“中風”的范疇，臨床證型以痰熱內蘊型、氣虛血瘀型、陰虛陽亢型居多，臨床多采用星蔞承氣湯、補陽還五湯、羚角鉤藤湯辨證加減配伍施治，以活血化瘀、滋陰潛陽、清肝熄風。相關研究表明，通心絡膠囊[37]、益氣腦絡通湯[38]、黃芪三七湯[39]、參麥注射液[40]均能補益氣血、活血化瘀以舒經通絡，增強心肌收縮力、腦血管擴張，增加血流量，實現再灌注，從而改善腦缺血缺氧，恢復腦細胞功能。現代藥理學表明，黃芪[41]、水蛭[42]能抑制凝血酶同血小板結合、減輕腦栓塞過程中缺血再灌注損傷，促進神經元細胞的恢復。早期康復治療配合針灸、經筋刺法等中醫外治方法對心源性腦卒中患者具有顯著療效，可改善患者肢體運動功能，甚至是手精細動作[43-45]。中醫治療心源性腦卒中具有獨特的優勢，其普及應用或將成為一個未來趨勢。

4 心源性腦卒中的預防

心源性腦卒中的預防，除了根據栓子的來源積極治療原發病外，最重要的是抗凝治療，尤其是積極推進新型抗凝藥物的應用。但目前國內患者抗凝治療現狀尚不理想，即使是接受華法林治療的患者,抗凝達標率也僅為36%。目前國內的實際情況是，新型口服抗凝藥雖然具有明顯的有效性和極大的安全性，但是由于藥物費用高，加上患者未能足夠重視自身病情等問題，其在臨床使用方面仍有限。

雖然溶栓治療、介入取栓以及營養神經的保守治療等是挽救心源性腦卒中患者生命、改善生活質量的重要手段，但這并不能預防下一次腦血管事件的發生。針對心源性腦卒中的二級預防，預防腦卒中再發是目的，警惕危險因素是關鍵，就心房顫動而言，左心耳是非瓣膜性房顫血栓形成的主要部位，故對于房顫患者卒中風險評分≥2分、房顫抗凝治療出血風險評分≥3分、不適合長期口服抗凝藥物治療且存在高栓塞和高出血風險的高危人群，經皮左心耳封堵術已成為降低新發腦卒中風險的另一選擇。經皮左心耳封堵術是通過微創介入的方法，經皮穿刺股靜脈，沿著靜脈路徑將壓縮的封堵裝置,依次送至右心房、房間隔、左心房，最后到達左心耳，封堵左心耳使其閉塞，促進心房顫動轉復竇性心律，預防左心耳血栓形成，從源頭上預防心源性腦卒中的發生[46]。Watchman封堵器是目前應用最廣泛的左心耳封堵器[47]。隨著射頻消融技術的不斷進步，心房顫動的治療成功率也逐漸提高。此外，有學者發現，“一站式射頻消融治療——房顫導管消融+經皮左心耳封堵術”可使左房功能發生逆重構，達到心房顫動轉竇性心律，同時預防左心耳血栓的形成，從而很好地預防心源性腦卒中[48]。歐洲心臟病學會2016指南[49]指出經皮左心耳封堵術具有創傷小、無須開胸、恢復快、術后不需要長期口服抗凝藥物且安全性好等優點，對左心耳封堵術推薦級別為Ⅱb級。經皮左心耳封堵術具有較高的安全性及有效性，可以作為預防高危房顫患者發生腦卒中的新的可靠治療方法，為心房顫動所致心源性腦卒中的早期二級預防開辟了新的思路[50]。

5 結 語

心源性腦卒中的危險因素眾多，及時采取針對性措施，選擇合理的個體化治療方案，干預病情發展，此外加強對存在危險因素的患者進行健康教育，妥善解決新型抗凝藥物費用高及提高患者診療意識等問題，積極預防心源性腦卒中的發生，做到早發現、早診斷、早治療、早干預，對減少疾病發生、改善預后、延緩壽命尤為重要，也將對患者、家庭及社會有很大的幫助。目前，隨著溶栓及血管內機械再通技術的進步，結合更新的醫療器械、理念和研究，提高臨床療效將成為神經科、放射科、心血管內科和血管介入科等多學科的共同研究方向，相信隨著多學科交叉交流的廣泛深入，我們對心源性腦卒中的認識、診療和預防將邁上新的臺階。