非遺傳因素對α1-抗胰蛋白酶缺乏癥臨床表型的影響

張偉 賈繼東

α-1抗胰蛋白酶缺乏癥(AATD)是一種罕見的遺傳性疾病，其特征是血清α-1抗胰蛋白酶(AAT)蛋白水平降低及其等電聚焦電泳表型異常。AAT由SERPINA1基因編碼，正常野生型等位基因為Pi*MM。據文獻報道，該基因目前已有超過120個位點發生突變，但大多數和AATD的關系不明確；其中最常見的缺陷型變異為S、Z等位基因，尤其是純合Pi*ZZ等位基因可導致AAT蛋白錯誤折疊以及多聚化，使之不能分泌入血從而蓄積在肝細胞內質網中[1]。因此，本病一方面表現為錯誤折疊的AAT蛋白蓄積所導致的肝細胞凋亡、自噬、再生及氧化應激，從而引起新生兒黃疸、新生兒肝炎以及慢性肝纖維化、肝硬化甚至肝細胞癌；另一方面表現為由于血循環中AAT水平降低，不能有效對抗彈性蛋白酶對肺組織的破壞作用，從而導致肺氣腫等慢性阻塞性肺病(COPD)的表現。 然而， 即使具有相同SERPINA1基因突變的AATD患者也可有不同的臨床表型，其肝臟疾病或肺臟疾病的發病時間或嚴重程度差異可以很大。最近研究發現，除了SERPINA1基因突變決定臨床表型以外，表觀遺傳學、其他修飾基因、環境及生活方式等多種因素，均可影響本病的發生和發展。

表觀遺傳對AATD的影響逐漸受到研究者的重視，常見的表觀遺傳改變包括DNA甲基化、非編碼RNA、組蛋白修飾。

DNA甲基化是目前AATD研究最多的表觀遺傳學改變。2019年Wang等[2]應用94例ZZ-AATD患者的肝臟活檢組織，探索了DNA甲基化(5-胞嘧啶甲基化，5-methylcytosine)與肝臟疾病的相關性。結果發現AATD患者普遍存在顯著的基因低甲基化，這些基因是與肝癌、細胞周期、纖維化以及影響生長、遷移以及免疫功能的關鍵調節分子相關的基因；進一步分析顯示，AATD患者之間存在甲基化差異，在全基因組低甲基化背景下發生局部高甲基化，這些改變可能影響疾病的進展。甲基化模式改變與臨床資料關聯分析提示，AATD差異性甲基化與臨床特征相關，如肝細胞再生、異常AAT蓄積。研究還發現，AATD非肝硬化與肝硬化患者之間肝臟DNA甲基化模式也存在明顯區別，但是其因果關系尚不明確，是肝臟疾病進展導致低甲基化還是不同甲基化狀態導致肝臟疾病進展？只能通過長期隨訪AATD患者，并觀察其甲基化狀態才能得到結論。此外，AATD患者的DNA甲基化模式與肥胖相關脂肪肝患者相似。有學者在AATD肺病患者中也發現，SERPINA1基因位點cg02181506低甲基化與慢性阻塞性肺病(COPD)及肺功能下降相關[3]。以上研究均提示，DNA甲基化模式的改變與AATD的臨床表型與嚴重程度存在相關性。

小RNAs(miRNAs)是一種短小、非編碼、單鏈RNA分子，主要在基因轉錄后水平發揮作用，調節基因表達。Esquinas C等[4]分析了12例ZZ等位基因型AATD(6例為重度COPD、6例為輕度COPD)的基因及miRNAs表達，結果發現，與輕度COPD-AATD患者相比，重度COPD-AATD患者有205個差異表達基因(DEGs)(114個為上調、91個為下調)和28個miRNA(20個上調、8個下調)，故認為has-miR-335-5p下調與AATD相關肺氣腫的嚴重程度相關。另一項有關miRNAs與AATD相關COPD關系的研究發現，與Pi*MM相比，無癥狀Pi*ZZ人群miR-199a-5p的表達上調，有癥狀Pi*ZZ患者中miR-199a-5p表達下調[5]。而miRNAs表達在AATD肝臟疾病中的研究尚未見報道。

參與組蛋白修飾的組蛋白乙酰轉移酶(HACs)和去乙酰化酶(HDACs)負責調節乙酰化-去乙酰化之間的平衡，從而維持肝、肺的正常生理過程。一項研究報道，給予組蛋白去乙酰化酶抑制劑可以恢復Z-AAT的分泌，使AAT的活性恢復50%，因此有望作為治療AATD的潛在藥物[6]。

此外，近年已發現數個基因如編碼基質金屬蛋白酶1和3及腫瘤壞死因子的MMP1、MMP3及TNF基因變異，可能是影響AATD肺病進展的潛在修飾基因；但目前尚未發現影響AATD肝病進展的類似修飾基因[7]。

最后，環境因素，如飲食、飲酒、服藥及共存肝臟疾病也可能會影響AATD疾病進展。目前已知吸煙會加快AATD相關肺病進展，吸煙對AATD相關肝病是否也有相同的作用尚不得而知。肥胖相關脂肪肝具有AATD相似的甲基化模式，這提示治療肥胖相關脂肪肝有效的治療手段可能對治療AATD也有效果。這些問題都需要進一步開展大樣本、長期隨訪的臨床研究及相關基礎研究來明確。

綜上所述，AATD是一種遺傳性疾病，其發病主要與其致病基因突變有關，但其臨床癥狀、結局變化多樣，除致病基因突變之外，還需重視表觀遺傳、其他修飾基因、環境因素、生活方式等非遺傳性因素對疾病臨床表型的影響。