硒與結直腸癌關系的研究進展

朱光爍，王繼見，周世驥，李 潼,于 軍 綜述，朱 鵬 審校

(重慶醫科大學附屬第二醫院胃腸肛腸外科 400010)

結直腸癌是人類最常見的惡性腫瘤之一。最近國家癌癥中心發布的中國癌癥報告顯示，結直腸癌的發病率在所有癌癥中位居第3，病死率位居第5[1]。近年來隨著人們生活習慣和飲食結構的改變以及老齡化進程的加速，我國結直腸癌的發病率及病死率呈明顯的上升趨勢，這給我國社會經濟及醫療帶來了沉重的負擔。流行病學研究顯示飲食方式與生活習慣是結直腸癌發生的重要危險因素[2]。硒是人體必需的微量元素之一，臨床研究已經證實了硒與人體的多種疾病密切相關,如克山病、大骨節病等[3]。近年來硒與腫瘤之間的關系也得到了深入的研究，其中硒與結直腸癌關系的研究尤其受到了國內外廣大醫學工作者的重視，并涌現出了一大批令人矚目的成果。本文就當前國內外學者對硒與結直腸癌關系的研究進展做一綜述。

1 硒對結直腸癌的預防作用

最近許多流行病學研究結果顯示，硒人體攝入量與結直腸癌的發病危險度呈明顯的負相關。一項關于英國素食者與結直腸癌發病風險的研究表明低硒狀態可能是導致結直腸癌發病風險增高的原因[4]。另外一項由英國紐卡斯爾大學、國際癌癥研究機構以及愛爾蘭皇家外科學院共同領導的大型臨床研究，研究樣本包括了10個西歐國家的52萬參與者，研究人員對參與者的血液樣本、飲食及生活方式進行了歸納分析，研究結果證實了血清高硒水平與降低結直腸癌發病風險呈正相關[5]。LENER等[6]通過測量來自波蘭及愛沙尼亞的169例結直腸癌患者及169例健康人的血清硒水平，結果顯示血清硒的水平越低，患結直腸癌的風險就越大。JACOBS等[7]完成了3個臨床實驗，總計1 763名參與者，研究目的是探討大腸腺瘤切除后腺瘤的復發率與血清硒水平的關系，結果發現血清硒水平越高，大腸腺瘤的復發率越低。由此可見，硒缺乏在結直腸癌的發生、發展的過程中扮演著重要的角色。

2 硒對結直腸癌的治療作用

2.1硒可以改善結直腸癌患者的預后 研究顯示飲食中常規補充硒制品可以改善結直腸癌患者的預后，并且血硒水平與結直腸癌患者的生存率呈正相關。1989-1993年在美國東部進行了一項為期13年名為“癌癥的營養預防”研究，這是一項雙盲、隨機、安慰劑對照臨床試驗，一共招募到1 312名志愿者，其中一項研究結果為每天服用200 μg硒可以降低人群結直腸癌的發病率和病死率[8]。

2.2硒能提高結直腸癌患者化療療效并減輕化療不良反應 已經有很多臨床研究證實了化療前后服用較大劑量的硒，可以有效降低腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性以及增強化療藥物的抗腫瘤活性，還可以減少化療藥物一系列的不良反應，這有助于在臨床上合理加大化療藥物的劑量，以達到更好的治療效果。MENON等[9]的研究表明硒納米粒子可以通過抗氧化損傷機制來增強化療活性，這為癌癥治療提供了新的策略。近期有一項研究發現硒代乙硫氨酸與順鉑合成的小分子組裝體通過誘導細胞凋亡機制不僅提高了順鉑的抗癌活性，還降低了順鉑的副作用[10]。GAO等[11]則通過一系列體內及體外實驗表明了硒與伊立替康聯用不僅可以減少伊立替康的不良反應，還能提高其抗腫瘤療效。

2.3硒可以降低結直腸癌轉移風險 近期有許多臨床研究結果表明，硒的無機和有機形式在惡性腫瘤的進展中扮演著“衛士”的角色，可以降低惡性腫瘤的轉移風險。CHEN等[12]的研究發現硒化合物及硒蛋白能有效抑制結腸癌細胞的運動、遷移和侵襲，其機制可能是硒化合物及硒蛋白通過抑制血管生成因子的合成導致結腸癌組織的微血管密度降低。

2.4硒可以加快結直腸癌患者術后康復 有研究[13]表明無論腹腔鏡手術還是開腹手術，均會對結直腸癌患者機體造成應激反應，造成患者術后機體生理與免疫功能下降，影響患者術后恢復速度。TAKAHASHI等[14]的臨床研究發現長期補充有機硒能防止應激反應引起的免疫抑制作用。在手術切除腫瘤的基礎上，補硒可以通過提高患者機體免疫功能加快術后康復，最終縮短結直腸癌患者的住院時間。

3 硒在結直腸癌防治中的作用機制

3.1抗氧化損傷作用 結直腸癌的發生是一個多階段、多因素的過程，有研究表明自由基暴露和抗氧化防御系統的失衡可能導致機體氧化應激和大分子攻擊，從而改變細胞信號傳導通路和基因表達，并出現細胞功能障礙，促進結直腸癌的病理生理過程發展[15]。硒是人體中谷胱甘肽過氧化物酶(gluthathione peroxidase,GPX)的活性中心，GPX1在人體中扮演著細胞膜內脂質自由基抗過氧化物清道夫的角色，主要是保護機體生物膜在結構和功能上的完整性。體外和體內研究的結果表明一旦機體缺硒的話，GPX1的蛋白水平及酶活性就會顯著降低，細胞生物膜將受到過氧化物自由基的破壞，使DNA受到損害，可能導致DNA突變，通過調節氧化還原反應的信號通路，影響細胞增殖、分化以及代謝，最終引起腫瘤的發生并促進腫瘤的發展[16]。

3.2影響某些化學致癌物的代謝 化學致癌物誘導學說是結直腸癌的病因學中很重要的一部分。為了研究硒對化學致癌物誘導的結腸癌的影響，FINLEY 等[17]把結腸癌的腫瘤前病變-異常隱窩灶(aberrant crypt focus,ACF)作為一種生物標志物，用來檢驗高硒食物能降低化學致癌物誘導的結腸癌發生率的假說。他們以Fisher-344大鼠為實驗對象，在喂養大鼠的飼料中加入不同劑量的硒，并在實驗早期給大鼠注射相同劑量的化學致癌物，11周后比較不同分組大鼠ACF出現的數量，最終實驗結果表明食用硒劑量越高的大鼠ACF數量越低。這個結果也證實了硒能抑制化學致癌物引起的腫瘤的發生主要是在化學物致癌的起始和促進階段，其相關機制可能與硒在癌變早期降低了能激活致癌物的羥化酶如芳香胺羥化酶的活性，并提高能解除致癌物毒性的葡萄糖醛基轉移酶的活性，從而阻斷致癌物在機體內的活化代謝，也就無法產生能誘導基因突變或蛋白失活的代謝產物，最終保持細胞的正常生理功能，減少了機體癌變風險[18]。

3.3增強機體免疫功能 硒通過增強機體免疫功能可以在抗腫瘤過程中發揮重要作用。已經有體外實驗證實硒與葡聚糖結合后可以通過增強免疫反應來抑制癌細胞生長[19]。YAZDI等[20]進行的動物實驗結果表明經過硒納米顆粒處理的實驗組小鼠存活率明顯更高，并且硒納米顆粒還可刺激γ干擾素(IFN-γ)和白細胞介素-12(IL-12)生成。HOFFMANN等[21]通過小鼠實驗表明硒的免疫增強作用機制可能是硒增加了IL-2和IL-2受體的高親和力鏈的表達，并使Th1/Th2平衡向Th1表型傾斜，導致IFN-γ和CD40配體水平升高，還能增加CD4+T細胞的游離硫醇水平，最終介導CD4+T細胞的受體信號增加，使CD4+T細胞反應升高。

3.4誘導腫瘤細胞凋亡 硒還可以通過影響腫瘤細胞信號通路來誘導腫瘤細胞凋亡。YANG等[22]研究了亞硒酸與結直腸癌細胞凋亡的關系，通過蛋白質印跡法檢測亞硒酸處理后結直腸癌細胞和小鼠異種移植腫瘤模型的凋亡和自噬標志物，結果發現在兩個結直腸癌細胞系中，亞硒酸通過誘導細胞自噬達到使腫瘤細胞凋亡的作用。其機制被證實可能與硒影響了腫瘤細胞的信號傳導通路有關，最近的研究表明硒可以通過活性氧(reactive oxygen species,ROS)介導PTEN調控的AKT/FoxO3a/Bim信號通路來誘導腫瘤細胞凋亡[23]。另外也有研究證實了硒可以通過使腫瘤細胞內Ca2+、Mg2+、ROS濃度升高以及pH值和線粒體膜電位降低從而誘導腫瘤細胞凋亡[24]。

3.5影響癌基因與抑癌基因的表達 結直腸癌發生過程中會發生許多突變事件，包括抑癌基因[如APC、DCC、抑癌基因(p53)]的雜合性喪失及癌基因(如K-ras、c-myc)的激活。最近有研究證實了硒可以影響機體癌基因與抑癌基因的表達。ANVAR等[25]通過研究硒對人臍帶間充質干細胞端粒酶活性影響的體外實驗，結果表明補充亞硒酸鈉后，癌基因(c-myc)的表達水平明顯降低，而p53的表達水平則明顯升高，并通過抑制端粒酶的活性來阻止腫瘤發生發展及癌細胞的增殖。

3.6抑制腫瘤血管生成 抗血管生成被認為是癌癥治療的有效策略，因為不受控制的腫瘤生長依賴于腫瘤血管生成和足夠的血液供應，因此阻斷血管生成可能達到抑制腫瘤生長的結果。SUN等[26]通過在雞胚胎絨毛膜試驗中對發光釕修飾硒納米顆粒進行了體內實驗，通過熒光共聚焦顯微鏡和透射電鏡成像研究發現它可以抑制堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)處理的雞胚胎絨毛膜的發育。這些發現表明發光釕修飾硒納米顆粒可以抑制血管生成，其機制可能與抑制成纖維細胞生長因子1型受體(fibroblast growth factor receptor1,FGFR1)及其下游蛋白激酶(ErK、AKT)的激活有關。

3.7抑制腫瘤細胞周期進展 硒蛋白H是細胞周期進展和防止不受控制的細胞增殖的關鍵調控因子，硒影響癌癥起始和進展的機制可能與硒蛋白H有關，BERTZ等[27]在人類結直腸癌細胞的敲除研究發現硒蛋白H敲除細胞顯示了更快的細胞周期轉換，高水平的硒蛋白H對細胞增殖及細胞有絲分裂的G1/S期有顯著的抑制作用。CHIGBROW等[28]在實驗室中通過分析硒代乙硫氨酸在結腸癌細胞中的細胞周期效應發現，硒抑制腫瘤細胞周期進展的機制可能與硒調節有絲分裂細胞周期蛋白B的RNA表達和cdc2激酶活性有關。因此硒抑制腫瘤細胞周期進展可能是多種機制造成的。

4 存在的問題及發展前景

由于我國多數地區屬于缺硒或低硒區，因此中國營養學會已將硒列入人體必需的15種每日膳食營養元素之一，并提出硒的適宜攝入量為每日50～250 μg。目前許多研究結果證實了在低硒地區補充適宜劑量的硒可以降低人群患結直腸癌的風險，但也有研究表明高血硒人群的2型糖尿病發病風險陡升[29]。也有一些大型隨機對照試驗結果始終沒有顯示出硒對癌癥有任何有益作用，并且出現意外的硒中毒跡象[30]。因此補硒的同時必須注意硒攝入過量的潛在毒性，血硒在有利與有毒之間的窗口水平還需進一步探索。另外硒在結直腸癌中發揮治療作用的相關機制也需要繼續深入研究，為以后研發硒化合物作為一種新型抗癌藥物提供更有力的證據[31]。目前關于硒與結直腸癌之間關系的研究類型及數量偏少，還需要進行更多前瞻性研究及臨床隨機對照試驗來提供依據。相信隨著越來越多國內外醫學工作者對硒的關注和研究，關于硒與結直腸癌的關系將會在未來得到更多的發掘。