幽門螺旋桿菌感染對DNA甲基化影響與胃癌相關性研究進展

何紹亞

四川省安岳縣人民醫院，四川 資陽 642300

導致黏膜持續性炎癥原因之一就是幽門螺旋桿菌（helicobacter pylori, Hp）感染。研究[1]表明，胃炎、消化性潰瘍以及胃癌都和Hp感染有著較為密切關系，而且Hp感染在慢性胃炎、胃粘膜萎縮和胃癌的整個病理變化過程中都產生了重大的影響作用?，F已公認幽門螺桿菌(Hp)為消化性潰瘍的一個重要發病原因,而胃潰瘍和萎縮性胃炎又可能發展成胃癌。腫瘤抑制基因異常表達部分原因是DNA甲基化異常導致，長期積累增加胃癌患病風險，本文就Hp與DNA甲基化的相關性作一綜述。

1 DNA甲基化異常與胃癌關系

在誘發胃癌的各種因素中，其中一些因素導致胃粘膜細胞遺傳學和表觀遺傳學的變化，發揮致癌作用。DNA異常低甲基化和高甲基化都是癌癥發展的原因。以DNA甲基化能引起染色質結構、DNA構象、DNA穩定性及DNA與蛋白質相互作用方式的改變，從而控制基因表達。DNA甲基化可以遺傳給下一代，使之成為一代又一代穩定的表觀遺傳標記[2]。研究發現多發性胃癌的DNA甲基化與健康人及單一病灶的胃癌相比，甲基化水平升高明顯，這提示DNA甲基化的水平與胃癌的風險密切相關[3]。

2 Hp感染與DNA甲基化關系

2.1 Hp感染與抑癌基因DNA高甲基化 啟動子CpG島的異常高甲基化是許多抑癌基因表達低下的重要機制，其在胃癌發生過程中發揮重要作用。研究表明抑癌基因CpG島的異常高甲基化與幽門螺旋桿菌感染密不可分。在CpG島進行甲基化檢測顯示，CpG島甲基化程度在幽門螺旋桿菌感染者與沒有感染者之間存在顯著性差異，結果表明多個基因的高甲基化與幽門螺旋桿菌感染(Hp)有直接關系。實驗發現沙鼠感染幽門螺旋桿菌后5-10周炎癥相關基因甲基化水平開始提升，螺旋桿菌感染（Hp）根除后第20周明顯下降。在人體胃黏膜中基因的甲基化狀況，48個基因中有26個基因在幽門螺旋桿菌感染組（Hp）處于高甲基化狀態，顯示Hp感染可能是某些基因高甲基化的誘因[4]。

2.2 Hp感染與癌基因DNA低甲基化 許多研究發現DNA甲基化在腫瘤細胞甲基化后的全基因組其活性降低呈低甲基化。國外已證實人類胃癌組織有甲基化模式的異質性及胃蛋白酶原I低甲基化發生。上海市消化疾病研究所應用3H-SAM摻入法和HPLC法及Southern blot分析證實人胃癌細胞中，癌基因甲基化、總基因組DNA有平均下降，而癌前病變區將近一半的c-myc基因、ha-ras基因呈低甲基化。HPLC和摻入法的檢測結果基本-致，總基因甲基化水平越低，則癌細胞的分化程度越差。在甲基化狀況與年齡、黏膜萎縮、Hp感染、炎癥、組織學分型等諸多因素中，只有Hp感染與炎癥與存在統計學相關性[5]。

3 Hp感染促進DNA甲基化

在腫瘤的發展形成過程中基因組會出現不穩定或者突變，導致這種現象的原因與DNA損傷、DNA修復失敗等原因密切相關。關于Hp感染引起DNA損傷的問題已經提出了很長時間，由于這些問題的分析研究時間較早，以往采用的分析方法都是非定量分析，其具體的機制至今仍未完全明確，近年研究結果明確顯示：Hp感染提高了抑癌基因甲基化水平，Hp感染治愈后，DNA甲基化水平也會相應降低，而且這種情況往往能持續一段時間。

4 幽門螺旋桿菌感染導致異常DNA甲基化修飾的機制

在對幽門螺旋桿菌感染會導致DNA甲基化異常的實驗中，發現感染了幽門螺旋桿菌的沙鼠體內胃腺體細胞中存在著異常DNA甲基化修飾。在徹底根除Hp感染后，胃黏膜炎癥好轉，DNA甲基化修飾水平也顯著降低。由于在實驗過程中蒙古沙鼠體內還出現了胃黏膜炎癥，為了減少DNA甲基化與黏膜慢性炎癥的影響，研究人員選擇了免疫抑制劑環孢素A對沙鼠體內的胃黏膜炎癥進行測試治療，發現其細胞中幽門螺旋桿菌數量減少。通過實驗分析可以證實，Hp感染不會直接導致異常DNA甲基化的發生，而是由Hp感染引發胃黏膜炎癥，從而進一步間接的誘發異常DNA甲基化。

5 Hp導致異常DNA甲基化的應用前景

Hp導致DNA異常甲基化的研究，應用在腫瘤表觀遺傳學診斷的臨床研究中，可有效預警胃癌高風險人群及預防胃癌方面發揮作用。在試驗中應用DNA去甲基化劑治療Hp感染的蒙古沙鼠時發現蒙古沙鼠的DNA甲基化降低時，胃癌發生概率也有一定的降低，不過去甲基化劑在副作用也必較大，想要應用到人體癌癥預防中來還有很長的路要走[6-8]。

6 結束語

綜上所述，我國目前對胃癌中幽門螺旋桿菌感染對DNA甲基化影響的研究取得了一定的進展和成就，但對其致病機制的研究還有待進一步的明確。因此，胃癌中幽門螺旋桿菌感染對DNA甲基化影響的研究中還有很長的一段路要走。