幽門螺旋桿菌感染對DNA甲基化影響與胃癌相關(guān)性研究進(jìn)展

何紹亞

四川省安岳縣人民醫(yī)院，四川 資陽 642300

導(dǎo)致黏膜持續(xù)性炎癥原因之一就是幽門螺旋桿菌（helicobacter pylori, Hp）感染。研究[1]表明，胃炎、消化性潰瘍以及胃癌都和Hp感染有著較為密切關(guān)系，而且Hp感染在慢性胃炎、胃粘膜萎縮和胃癌的整個病理變化過程中都產(chǎn)生了重大的影響作用。現(xiàn)已公認(rèn)幽門螺桿菌(Hp)為消化性潰瘍的一個重要發(fā)病原因,而胃潰瘍和萎縮性胃炎又可能發(fā)展成胃癌。腫瘤抑制基因異常表達(dá)部分原因是DNA甲基化異常導(dǎo)致，長期積累增加胃癌患病風(fēng)險，本文就Hp與DNA甲基化的相關(guān)性作一綜述。

1 DNA甲基化異常與胃癌關(guān)系

在誘發(fā)胃癌的各種因素中，其中一些因素導(dǎo)致胃粘膜細(xì)胞遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)的變化，發(fā)揮致癌作用。DNA異常低甲基化和高甲基化都是癌癥發(fā)展的原因。以DNA甲基化能引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、DNA構(gòu)象、DNA穩(wěn)定性及DNA與蛋白質(zhì)相互作用方式的改變，從而控制基因表達(dá)。DNA甲基化可以遺傳給下一代，使之成為一代又一代穩(wěn)定的表觀遺傳標(biāo)記[2]。研究發(fā)現(xiàn)多發(fā)性胃癌的DNA甲基化與健康人及單一病灶的胃癌相比，甲基化水平升高明顯，這提示DNA甲基化的水平與胃癌的風(fēng)險密切相關(guān)[3]。

2 Hp感染與DNA甲基化關(guān)系

2.1 Hp感染與抑癌基因DNA高甲基化 啟動子CpG島的異常高甲基化是許多抑癌基因表達(dá)低下的重要機制，其在胃癌發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用。研究表明抑癌基因CpG島的異常高甲基化與幽門螺旋桿菌感染密不可分。在CpG島進(jìn)行甲基化檢測顯示，CpG島甲基化程度在幽門螺旋桿菌感染者與沒有感染者之間存在顯著性差異，結(jié)果表明多個基因的高甲基化與幽門螺旋桿菌感染(Hp)有直接關(guān)系。實驗發(fā)現(xiàn)沙鼠感染幽門螺旋桿菌后5-10周炎癥相關(guān)基因甲基化水平開始提升，螺旋桿菌感染（Hp）根除后第20周明顯下降。在人體胃黏膜中基因的甲基化狀況，48個基因中有26個基因在幽門螺旋桿菌感染組（Hp）處于高甲基化狀態(tài)，顯示Hp感染可能是某些基因高甲基化的誘因[4]。

2.2 Hp感染與癌基因DNA低甲基化 許多研究發(fā)現(xiàn)DNA甲基化在腫瘤細(xì)胞甲基化后的全基因組其活性降低呈低甲基化。國外已證實人類胃癌組織有甲基化模式的異質(zhì)性及胃蛋白酶原I低甲基化發(fā)生。上海市消化疾病研究所應(yīng)用3H-SAM摻入法和HPLC法及Southern blot分析證實人胃癌細(xì)胞中，癌基因甲基化、總基因組DNA有平均下降，而癌前病變區(qū)將近一半的c-myc基因、ha-ras基因呈低甲基化。HPLC和摻入法的檢測結(jié)果基本-致，總基因甲基化水平越低，則癌細(xì)胞的分化程度越差。在甲基化狀況與年齡、黏膜萎縮、Hp感染、炎癥、組織學(xué)分型等諸多因素中，只有Hp感染與炎癥與存在統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性[5]。

3 Hp感染促進(jìn)DNA甲基化

在腫瘤的發(fā)展形成過程中基因組會出現(xiàn)不穩(wěn)定或者突變，導(dǎo)致這種現(xiàn)象的原因與DNA損傷、DNA修復(fù)失敗等原因密切相關(guān)。關(guān)于Hp感染引起DNA損傷的問題已經(jīng)提出了很長時間，由于這些問題的分析研究時間較早，以往采用的分析方法都是非定量分析，其具體的機制至今仍未完全明確，近年研究結(jié)果明確顯示：Hp感染提高了抑癌基因甲基化水平，Hp感染治愈后，DNA甲基化水平也會相應(yīng)降低，而且這種情況往往能持續(xù)一段時間。

4 幽門螺旋桿菌感染導(dǎo)致異常DNA甲基化修飾的機制

在對幽門螺旋桿菌感染會導(dǎo)致DNA甲基化異常的實驗中，發(fā)現(xiàn)感染了幽門螺旋桿菌的沙鼠體內(nèi)胃腺體細(xì)胞中存在著異常DNA甲基化修飾。在徹底根除Hp感染后，胃黏膜炎癥好轉(zhuǎn)，DNA甲基化修飾水平也顯著降低。由于在實驗過程中蒙古沙鼠體內(nèi)還出現(xiàn)了胃黏膜炎癥，為了減少DNA甲基化與黏膜慢性炎癥的影響，研究人員選擇了免疫抑制劑環(huán)孢素A對沙鼠體內(nèi)的胃黏膜炎癥進(jìn)行測試治療，發(fā)現(xiàn)其細(xì)胞中幽門螺旋桿菌數(shù)量減少。通過實驗分析可以證實，Hp感染不會直接導(dǎo)致異常DNA甲基化的發(fā)生，而是由Hp感染引發(fā)胃黏膜炎癥，從而進(jìn)一步間接的誘發(fā)異常DNA甲基化。

5 Hp導(dǎo)致異常DNA甲基化的應(yīng)用前景

Hp導(dǎo)致DNA異常甲基化的研究，應(yīng)用在腫瘤表觀遺傳學(xué)診斷的臨床研究中，可有效預(yù)警胃癌高風(fēng)險人群及預(yù)防胃癌方面發(fā)揮作用。在試驗中應(yīng)用DNA去甲基化劑治療Hp感染的蒙古沙鼠時發(fā)現(xiàn)蒙古沙鼠的DNA甲基化降低時，胃癌發(fā)生概率也有一定的降低，不過去甲基化劑在副作用也必較大，想要應(yīng)用到人體癌癥預(yù)防中來還有很長的路要走[6-8]。

6 結(jié)束語

綜上所述，我國目前對胃癌中幽門螺旋桿菌感染對DNA甲基化影響的研究取得了一定的進(jìn)展和成就，但對其致病機制的研究還有待進(jìn)一步的明確。因此，胃癌中幽門螺旋桿菌感染對DNA甲基化影響的研究中還有很長的一段路要走。