急性毒死蜱中毒診治進展

張明浩，付國強，田小溪，王伯良

(空軍軍醫大學第二附屬醫院急診科，西安 710038)

毒死蜱是美國陶氏益農公司開發的一種高效、廣譜、低毒的新型有機磷酸酯殺蟲劑，其在土壤中的揮發性較高，對地下害蟲有特效，對害蟲天敵安全，已逐漸成為傳統有機磷農藥的首選替代品，被廣泛用于防治水稻、小麥、棉花等農作物害蟲，是當今全球范圍內生產使用量最大的農藥之一[1]。生產使用過程中防護不當，生活中故意吞服或誤服受毒死蜱污染的食物等可造成急性中毒。由于化學結構和毒理學特性不同，毒死蜱抑制膽堿酯酶(choline esterase，ChE)的作用更加強，ChE活力恢復減慢[2]，救治過程中易出現阿托品中毒或反跳現象，形成阿托品依賴和撤藥困難。毒死蜱中毒患者的臨床癥狀相對較輕，較少發生死亡。現就近年來急性毒死蜱中毒的診斷與救治經驗進行綜述。

1 概 述

毒死蜱又稱氯吡硫磷、樂斯本，是一種不溶于水，易溶于苯、乙醚等有機溶劑的白色結晶固體，分子式為C9H11C13NO3PS，分子量為350.6，屬于小分子化合物，對大鼠的毒性較大，對人類的毒性較低[3]。毒死蜱主要經消化道，少數經呼吸道，極少經皮膚黏膜吸收。進入機體的毒死蜱迅速分布至肝臟、腎臟、脾臟等血流量較高的器官，首先經細胞色素酶P450氧化脫硫生成中間產物，再經生物活化作用生成具有神經毒性的氧化毒死蜱，然后被對氧磷酶水解生成3,5,6-三氯-2-吡啶酚和二乙基磷酸酯，也可直接被分解成3,5,6-三氯-2-吡啶酚與二乙基硫羥磷酸酯[4]。

毒死蜱可特異性抑制神經突觸和神經肌肉接頭處乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)的活性，并抑制乙酰膽堿(acetylcholine, ACh)釋放，導致ACh大量蓄積[5]，繼而誘發膽堿能危象，包括毒蕈堿樣癥狀、煙堿樣癥狀以及中樞神經系統中毒癥狀。在急性中毒24～48 h后，毒死蜱可與ChE不可逆性結合，使ChE迅速老化，進而破壞機體內環境穩態和心血管防御反應[6]，并損害遠端腎小管[7]。小部分急性中、重度中毒患者在發病后1～4 d易發生中間綜合征[8]，在中毒癥狀消失后2～3周可出現遲發性多發性神經病。

肝臟是機體合成ChE的主要器官，而毒死蜱可損害肝細胞，導致ChE的合成持續減少。由于毒死蜱脂溶性強，進入機體后極易分布于脂肪或脂肪含量高的組織，導致代謝消除緩慢，進一步延緩了ChE的活性恢復。Gundogan等[9]發現，毒死蜱在亞細胞水平可干擾線粒體的動態平衡及代謝過程，促使細胞產生活性氧類，引起脂質過氧化反應，促進細胞凋亡發生。另有研究發現，溶劑苯、甲苯、二甲苯也具有明顯的毒性作用[10]。此外，沾染毒死蜱的小鼠學習記憶力明顯降低[11]。毒死蜱介導的神經元損傷可能參與了帕金森病的發病過程[12]。

2 診斷及分級

2.1診斷與鑒別診斷 一般根據明確的毒死蜱暴露史，流涎、瞳孔縮小、肌束震顫等特征性臨床表現，全血ChE活力小于正常值的70%即可做出診斷，必要時檢測胃內容物或血液、尿液、大便中的毒死蜱或其代謝產物[13]。應注意排除其他類型殺蟲劑中毒。氨基甲酸酯類殺蟲劑中毒也能顯著降低ChE的活力，但其作用快、恢復快。其他類型殺蟲劑中毒，ChE的活性大多正常，無膽堿能危象，依據患者的毒物接觸史及實驗室檢查結果一般不難鑒別。

2.2病情分級 目前通常根據患者的臨床表現和血清ChE活性水平判斷患者的中毒程度，然而血清ChE的活性僅占全血ChE活性的16%，并不能很好地反映神經組織和紅細胞內AchE的水平，況且毒死蜱中毒ChE活性下降的程度與傳統有機磷中毒有很大不同，因而對ChE活性水平的評估價值存在較大爭議[14-15]。趙麗萍和余成敏[16]發現，毒死蜱中毒患者ChE活性明顯受到抑制，且持續時間長，但與中毒程度不相符。余萍[17]報道，2例毒死蜱中毒患者的ChE活力只有正常人的15%和11%，但患者的癥狀較輕，無重度中毒表現，未出現中間綜合征。李其祿等[18]報道1例誤服40%毒死蜱200～250 mL后，患者意識清楚，中毒癥狀不明顯，但ChE活力只有正常人的17%，2 d后出現多臟器功能損害和橫紋肌溶解癥。

血糖、白細胞計數、C反應蛋白、血乳酸等也可以不同程度地反映毒死蜱中毒患者的嚴重程度[19]，部分評分系統也具有一定的應用價值。目前常用的評分系統有急性生理和慢性健康評分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ)、中毒嚴重程度評分、序貫性器官衰竭評分(sequential organ failure assessment，SOFA)、簡化急性生理評分(simplified acute physiology score，SAPS)等，其中中毒嚴重程度評分、APACHEⅡ、SOFA具有預測價值，聯合血乳酸水平可提高預測價值，SOFA-血乳酸評分系統簡單客觀，預測作用更突出[20]；SAPSⅢ類似于APACHEⅡ和SAPSⅡ，也具有良好的鑒別能力和校準性能[21]。

3 治療方法

3.1清除未吸收毒物 皮膚沾染毒物者應立即脫去污染衣物，用普通肥皂水、1%碳酸鈉或2%～5%碳酸氫鈉等堿性溶液徹底清洗皮膚、毛發、指甲，然后用清水沖洗直至聞不到氣味。禁止使用酒精和熱水清洗，以免增加毒物吸收。眼睛接觸者應立即用大量清水或0.9%氯化鈉溶液反復沖洗至少 15 min。對于故意吞服或誤服毒物者，應盡早催吐、洗胃、導瀉，以加快胃腸道內毒物的清除[22]。對于生命體征平穩、神志清楚、無消化道出血和食管胃底靜脈曲張、非妊娠期等的輕度中毒者，如缺乏洗胃條件，可考慮給予機械催吐、吐根堿促進胃內毒物嘔吐排出。不建議中、重度中毒患者催吐，以免嘔吐物反流，誤吸入氣管。洗胃作為清除胃內毒物最主要的措施至今已有190余年，但目前國外循證醫學認為洗胃對毒物的清除作用有限[23]，大部分患者并未獲益，反而增加了誤吸、消化道出血及心搏驟停的風險，故不主張常規洗胃。在我國洗胃應用得非常廣泛，被認為是減輕或避免毒物吸收最常用的方法之一。洗胃的時機越早越好，最好是中毒后1 h內。洗胃液一般用35 ℃的0.9%氯化鈉溶液，每次300～500 mL，直至洗出的液體清亮無味。唐俠[24]采用改良洗胃法有效縮短了ChE的復活時間，減少了并發癥的發生。

導瀉一般在催吐或洗胃后進行，常用的導瀉劑有大黃、硫酸鎂、甘露醇以及復方聚乙二醇電解質散，可口服或經胃管注入。臨床上一般聯合應用導瀉劑與吸附劑活性炭。活性炭的表面積>1 000 m2/g，內部為多孔結構，可安全有效地吸附中小分子毒物，吸附速度快且容量大[25]。

3.2排除已吸收毒物 血液灌流(hemoperfusion，HP)是血液凈化中首選用于消除已溶解在血液中的毒物的方式，但HP清除毒死蜱的作用尚待商榷。國外研究認為，毒死蜱屬于小分子物質，而HP主要是吸附大中分子物質，且HP在清除毒物的同時也會不同程度地吸附血液中的解毒藥物，增加中毒癥狀反跳的風險[26]。國內研究認為，HP的排毒效果明顯，尤其是對于中毒劑量較大、中毒癥狀明顯的患者[27]。王麒麟等[28]發現，早期HP不僅可以顯著降低血液中毒物的濃度，還可以清除常用溶劑苯和二甲苯，并有效提高患者血液中ChE的活性，加速復活速度，減少解毒藥物的用量。HP不能糾正患者的水、電解質及酸堿平衡紊亂，可降低血液中血小板、白細胞、凝血因子等的水平，當患者出現腎功能不全或多器官功能障礙綜合征時，應考慮聯合應用血液透析或連續性腎替代治療。胡凱[29]發現，血漿置換聯合HP可有效提高患者血清ChE的水平，抑制機體炎癥反應的發生，但血漿置換所需的血漿量大，血漿來源有限，價格昂貴，因而難以在臨床推廣應用。韓小年[30]指出，在常規應用解毒劑的基礎上，連續輸注新鮮同型紅細胞懸液或全血3～5 d，可有效提高患者血液中ChE的活性。對于強化利尿的排毒效果尚缺乏有力的循證醫學證據，且存在發生肺水腫、腦水腫、低血鉀等嚴重并發癥的可能，不予常規推薦。

3.3解毒藥物

3.3.1抗膽堿能藥物 阿托品興奮呼吸中樞、抑制外周膽堿能神經癥狀的作用強，自20世紀50年代開始用于解毒，療效非常好[31]。目前推薦阿托品盡早足量靜脈注射，一般首次劑量按照輕度2～4 mg、中度4～10 mg、重度10～20 mg，若靜脈注射10 min后癥狀未緩解可重復給藥，必要時每5 min給藥1次。維持劑量為輕度0.5 mg/(4～6 h)，中度0.5～1 mg/(2～4 h)，重度0.5～1 mg/(1～2 h)，癥狀好轉后逐漸減量至停用[32]。阿托品不能緩解煙堿樣癥狀，對毒蕈堿樣受體無選擇性，且中毒劑量、救治時間、洗胃程度以及個體差異都會影響阿托品的敏感性，因此必須堅持個體化用藥原則，既要確保及時阿托品化，又要防止阿托品過量或中毒。

鹽酸戊乙奎醚(長托寧)對中樞神經和外周神經的毒蕈堿樣受體、煙堿型受體都具有較強的親和力，在外周神經主要是作用于毒蕈堿樣受體1、3、4，對毒蕈堿樣受體2(心臟)和5(眼)的作用較弱。因此判斷“長托寧化”時應主要觀察口干、皮膚干燥、肺部濕啰音減少或消失，而瞳孔擴大和心率增快不作為參考。一般根據患者的病情分級決定鹽酸戊乙奎醚的用量，首次劑量輕度1～2 mg、中度2～4 mg、重度4～6 mg，維持劑量輕度1 mg/12 h，中度、重度1～2 mg/(8～12 h)。該藥肌內注射2 min后起效，20～30 min后血藥濃度達峰值，半衰期為10.34 h，改善全身微循環的作用優于山莨菪堿[32]。Wang等[33]指出，救治輕、中度中毒患者時，山莨菪堿可完全替代阿托品，而搶救重度中毒患者時不能完全替代阿托品，尤其是心動過緩者。

東莨菪堿是一種莨菪烷生物堿，通過競爭性拮抗毒蕈堿樣受體發揮作用，對中樞和周圍神經均有作用。相較于阿托品，東莨菪堿能抑制大腦皮質，從而產生鎮靜作用；對心臟、胃腸道以及支氣管平滑肌的作用較弱，抑制腺體和眼平滑肌的作用較強，但持續時間短。Lusthof等[34]發現，東莨菪堿通過血腦屏障的能力強，建議有中樞神經系統中毒癥狀的患者使用。山莨菪堿是一種非選擇性蕈堿樣受體阻斷藥，抗膽堿能作用低于阿托品和東莨菪堿，但安全治療劑量是阿托品的10倍以上，對中樞神經系統的毒性較東莨菪堿低。Eisenkraft和Falk[35]指出，山莨菪堿除發揮類似于阿托品的藥理作用外，還能通過保護線粒體呼吸鏈酶的活性，減輕線粒體損傷。

3.3.2肟類復能劑 復能劑不僅能與毒死蜱直接結合使其失去毒性，復活被抑制的ChE，還具有較弱的抗膽堿作用，可降低神經突觸間隙和神經肌肉接頭處的Ach，從而有效緩解中毒癥狀[36]。目前臨床常用的復能劑有氯解磷定、碘解磷定、雙復磷、甲磺磷定等，其中氯解磷定的藥效是碘解磷定的1.5倍，且不與血漿蛋白結合，不透過血腦屏障，主要經腎小管排出，在體內無蓄積，是臨床上首選的復能劑，通常與阿托品早期、足量、聯合、重復應用。目前尚無循證醫學證據證明，高劑量復能劑能縮短患者的機械通氣時間、降低患者的死亡率[37]。當氯解磷定靜脈注射速率超過500 mg/min時，可引起輕度乏力、眩暈、惡心、頭痛等不適，靜脈給藥劑量達50～100 mg/kg時可產生惡心、嘔吐、昏迷、抽搐等不良反應，嚴重者還會導致死亡。世界衛生組織推薦的氯解磷定的負荷劑量為30 mg/kg，并以8 mg/(kg·h)的速度連續靜脈給藥[38]。但按照藥代動力學計算，氯解磷定給藥最佳時間應間隔1～1.5 h，以500～1 000 mg/h靜脈滴注。Lin等[39]認為，氯解磷定的劑量應根據患者的APACHEⅡ評分及血清丁酰膽堿酯酶的活性變化決定。黃楊等[40]采用靜脈持續泵入氯解磷定，增加日總量，延長用藥時間的方法，取得了良好的效果。

3.3.3脂肪乳劑 脂肪乳劑最初是用于解救局部麻醉藥中毒，后來發現可用于減輕多種親脂類物質的毒性，其作用機制可能是“脂庫”理論，即大量脂質分解毒素，阻止毒物與受體結合，并提供游離脂肪酸穩定心肌[41]。毒死蜱的脂溶性強，脂肪乳劑可作為解毒藥物。Uysa和Karaman[42]發現，脂肪乳劑可減輕中毒大鼠的肺部損傷和心臟毒性，聯合阿托品、解磷定時可使毒性降至最低。最近一項基于脂肪乳劑安全性的研究表明，20%脂肪乳劑(100 mL)可早期緩解患者的呼吸道癥狀，糾正高鈉血癥，縮短機械通氣和住院時間，但對患者的血流動力學參數、血液學及生化指標無明顯影響，也無不良反應[43]。

3.3.4新型解毒藥物 前述解毒藥物并不能促進ChE活性的快速恢復[44]，應積極探索新的解毒藥物。Jowzi等[45]發現，咯利普蘭、米力農、己酮可可堿等選擇性磷酸二酯酶抑制劑對毒死蜱誘導的人淋巴細胞毒性的衰減、恢復以及保護具有積極作用。Dokuyucu等[46]指出，咖啡酸苯乙酯可通過減少氧化應激和細胞凋亡減輕毒死蜱所致的肝損傷。張帆等[47]研究表明，重組人對氧磷酶1K192亞型(rHuPON1K192)對毒死蜱中毒導致的大鼠急性肝臟損傷具有保護作用。動物實驗發現，仙人掌莖提取物也具有保護肝臟的作用[48]，鋅離子具有潛在的神經保護作用[49]，褪黑素可減輕睪丸和垂體的氧化應激反應[50]，槲皮素納米脂質體可改善免疫功能[51]。此外，Tripathi等[52]報道，毒死蜱可影響大鼠的甲狀旁腺功能，導致大鼠低鈣血癥、低鎂血癥以及高磷血癥。Ajilore等[53]指出，鎂離子可通過增強正常Na+,K+ATP酶和Ca2+ATP酶的活性，抑制Ach在膽堿能突觸中的釋放而中和毒死蜱，其可能的機制是鎂離子發揮了類似于鈣通道阻斷藥物的作用。

4 小 結

毒死蜱在發展中國家農村應用得非常廣泛，極易獲得又不易控制。為從源頭上防范急性中毒的發生，必須嚴格執行安全生產制度，大力推廣安全使用技術，加強干預有自殺傾向的高危人群，并努力研發更優質的殺蟲劑作為替代品。同時在臨床救治中，必須盡早識別和處理生命危象，迅速明確診斷、準確評估病情，立即采取個體化、規范化的處置措施，并適當探索新型解毒藥物。