甲狀腺微小乳頭狀癌中央區淋巴結轉移的危險因素分析

靳 凱，成綏生，谷瀚博

(內蒙古自治區人民醫院甲狀腺腫瘤外科，呼和浩特 010017)

近年來甲狀腺癌發病率在世界范圍內呈上升趨勢，2000—2009年甲狀腺癌成為美國發病率增長速度最快的惡性腫瘤、年增長率達6.6%，在中國甲狀腺癌已位居女性惡性腫瘤第5位、近10年每年發病增幅接近20%，其中甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)占新增病例的50%以上[1-3]。PTMC不等同于早期癌或低危癌，其具有與甲狀腺乳頭狀癌相同的生物學特性，可出現甲狀腺外侵犯、頸部淋巴結轉移，同時文獻報道有0.1%的患者首次發病即可出現遠處轉移[4]。即便使用超聲彈性成像和超聲造影作為輔助，受解剖位置及檢查技術的限制，術前彩色多普勒超聲對中央區淋巴結轉移的檢出率仍不理想[5]。術前彩色多普勒超聲淋巴結未見異常的cN0患者，經術后病理證實中央區淋巴結轉移率達29.3%～64.1%[3-4,6]，因此有學者建議所有PTMC患者均應行預防性中央區淋巴結清掃(prophylactic central compartment lymph node dissection，PCCND)[7]。而常規行PCCND可能會增加損傷喉返神經和甲狀旁腺的風險，因此有必要關注影響中央區淋巴結轉移的臨床病理特征。本研究主要分析影響中央區淋巴結轉移的危險因素，以期為臨床個體化治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2014年7月至2017年10月內蒙古自治區人民醫院甲狀腺腫瘤外科收治的285例具有完整病例資料的PTMC患者的臨床病理資料。納入標準：①術后經病理學確診；②既往未接受過甲狀腺手術；③術中接受過單側或雙側中央區淋巴結清掃術；④具有完整的臨床病理資料。排除標準：①多灶癌腫瘤最大直徑>1 cm；②同時合并其他病理類型的甲狀腺惡性腫瘤；③來源于其他部位，繼發于甲狀腺的惡性腫瘤；④不能配合本研究，術后隨訪脫落。

1.2手術方法 根據《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識(2016版)》[8]指導意見結合術中冰凍病理結果采用具體術式：①甲狀腺單側腺葉及峽部切除+同側中央區淋巴結清掃；②全甲狀腺切除+單側中央區淋巴結清掃；③全甲狀腺切除+雙側中央區淋巴結清掃。中央區淋巴結清掃范圍：以舌骨平面為上界，無名靜脈為下界，頸總靜脈為外側界，如需行單側中央區淋巴結清掃則以氣管為內側界，包括甲狀腺周邊、氣管旁、氣管前及喉前淋巴結[9]。

1.3觀測指標 臨床病理特征包括性別、年齡、腫瘤直徑(多灶癌以腫瘤最大直徑進行統計)、腫瘤是否侵犯甲狀腺被膜、多癌灶、癌灶累及甲狀腺雙葉、合并橋本甲狀腺炎、術后病理證實中央區淋巴結轉移。根據術后是否存在中央區淋巴結轉移將患者分為中央淋巴結(+)及中央淋巴結(-)。復查所有患者術后第1天、術后1周及1個月甲狀旁腺功能及血電解質。采用門診電子病歷及電話回訪對術后患者進行隨訪，監測甲狀旁腺功能減退及聲音嘶啞狀況。

1.4統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析，計數資料比較采用χ2檢驗，采用非條件Logistic回歸進行多因素分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1PTMC患者臨床病理特征分析及術后隨訪 285例PTMC患者中男64例、女221例，男女比例為1∶3.45；年齡22～69歲，平均(46.9±12.0)歲，其中年齡<45歲147例(51.58%)，≥45歲138例(48.42%)；腫瘤直徑2～10 mm，平均(5.88±2.05) mm，腫瘤直徑>5～10 mm的患者167例，腫瘤直徑≤5 mm 118例(58.60%)；甲狀腺被膜受侵犯88例(30.88%)；多灶癌95例(33.33%)；癌灶累及甲狀腺雙側腺葉(含累及峽部)74例(25.96%)；合并橋本甲狀腺炎61例(21.40%)；出現中央區淋巴結轉移86例(30.18%)。285例患者均接受術后隨訪，隨訪時間7～24個月，平均(16.6±3.9)個月。出現術后聲音嘶啞5例(1.75%)，均于術后3～5個月恢復；出現術后甲狀旁腺功能減退17例(5.96%)，均于術后1～8個月恢復。

2.2影響PTMC患者中央區淋巴結轉移的單因素分析 對于中央區淋巴結轉移率，男性患者高于女性患者，年齡<45歲的患者高于年齡≥45歲的患者，腫瘤直徑>5～10 mm的患者高于腫瘤直徑≤5 mm的患者，腫瘤已侵犯甲狀腺被膜的患者高于腫瘤未侵犯甲狀腺被膜的患者，多灶癌患者高于單灶癌患者，病灶累及甲狀腺雙葉(含累及峽部)的患者高于僅累及單側腺葉的患者(均P<0.05)；合并橋本甲狀腺炎與未合并橋本甲狀腺炎的患者中央區淋巴結轉移率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.3影響PTMC患者中央區淋巴結轉移的多因素分析 將單因素分析有統計學意義的相關因素引入非條件Logistic回歸模型，結果顯示：男性、年齡<45歲、腫瘤最大直徑>5～10 mm、腫瘤侵犯甲狀腺被膜、癌灶累及甲狀腺雙葉(含累及峽部)均是影響中央區淋巴結轉移的危險因素(P<0.05)。見表2。

3 討 論

近年來PTMC的發病率已占甲狀腺癌總發病率的半數以上[1-3]，并且在甲狀腺良性腫瘤術后病理中的偶發率也達5%～12%[10]。傳統上認為PTMC屬于惰性癌，5年及10年腫瘤生長超過3 mm的比例分別為5%和8%[11]，10年和15年總的整體存活率分別為94.6%和90.7%[12]。但是腫瘤的大小并不能成為評價腫瘤是否會出現侵襲或轉移的唯一標準，部分具有高侵襲性亞分型的PTMC患者在疾病早期就可出現局部侵犯或淋巴結遠處轉移[4]，其局部復發率和遠處復發率分別為2%～6%和1%～2%[10,13]。Oh等[5]回顧性分析1 192例PTMC患者的資料，發現術后中央區淋巴結轉移率為34%，其中4%的患者中央區淋巴結轉移數目超過5枚。Wada等[14]對259例PTMC患者行中央區淋巴結清掃，發現中央區淋巴結轉移率達64.1%、側頸淋巴結轉移率達44.5%。本研究結果顯示，PCMC患者的中央區淋巴結轉移率為30.17%，其中cN0患者占88.1%。

表1 PTMC患者中央區淋巴結轉移影響因素的單因素分析

PTMC：甲狀腺微小乳頭狀癌

表2 PTMC患者中央區淋巴結轉移影響因素的Logistic回歸分析

PTMC：甲狀腺微小乳頭狀癌；-：無數據

目前研究表明，PTMC患者的中央區淋巴結轉移是腫瘤局部復發及遠處轉移的風險因素[6]，通過觀察初次手術切除的中央區淋巴結受侵狀況及病理亞分型能更好地評估遠處轉移風險，因此有學者建議所有PTMC患者均應在術中行PCCND[7]。受解剖位置及檢查技術的限制，術前彩色多普勒超聲對中央區淋巴結轉移的檢出結果并不理想，有高達29.3%～64.1%的中央區淋巴結轉移是通過術后病理證實的[3-4,6]。文獻報道CT對PTMC患者中央淋巴結轉移的預測率為44.4%[15]，正電子發射計算機斷層顯像/CT對PTMC患者中央淋巴結轉移的預測率為55.0%～67.5%[16]。但鑒于高昂的價格及國情的限制，上述檢查項目尚未被國內外指南所推薦。

研究顯示，PTMC患者的臨床病理特征與中央區淋巴結轉移存在相關性，結合術前彩色多普勒超聲檢查可對術中病灶切除范圍及淋巴結清掃時機提供較好的參考[5-6,12]。Xiang等[17]對949例的PTMC患者的多因素分析顯示，腫瘤直徑>0.5 cm、男性、年齡<45歲、多灶癌、腺外侵犯均是中央區淋巴結轉移的危險因素，同時發現有1.16%(11/949)的患者在未出現中央區淋巴結轉移時發生側頸淋巴結跳躍性轉移，并建議對PTMC患者行PCCND。Oh等[5]對行全甲狀腺切除及PCCND的2 329例cN0 PTMC患者進行回顧分析認為，多灶癌、腺外侵犯、橋本甲狀腺炎、腫瘤直徑>5 mm、男性、年齡<40歲均是中央淋巴結轉移的危險因素。同時發現較其他年齡段患者，年輕男性(<40歲)更易出現大量中央區淋巴結轉移(轉移數目>5枚)。彭琛等[18]對1 401例的PTMC患者的研究表明，男性、年齡<45歲、多灶癌、腺外侵犯、腫瘤直徑>6 mm及雙側多發癌灶均是中央區淋巴結轉移的危險因素。本研究結果顯示，男性、年齡<45歲、腫瘤最大直徑>5 mm、腫瘤侵犯甲狀腺被膜、癌灶累及甲狀腺雙葉(含累及峽部)均是影響中央區淋巴結轉移的危險因素。

雖然PTMC預后較好，但總體上其對放療及化療均不敏感，部分亞分型對放射性碘治療也不敏感，且存在去分化為低分化癌和(或)未分化癌的可能[19]。因而初次手術對原發灶的切除范圍和淋巴結轉移癌的清掃就顯得尤為重要。2015版美國甲狀腺協會指南[13]及2014版英國甲狀腺協會(British Thyroid Association，BTA)指南[10]均推薦對單病灶、低風險的PTMC患者行單側腺體切除，這與2016版中國抗癌協會專家共識[8]的推薦相近。而對于cN0 PTMC患者是否需行PCCND各國指南差異較大，2015版美國甲狀腺協會指南強推薦對非侵襲性的cN0 T1或T2甲狀腺乳頭狀癌無需行PCCND，2014版BTA指南建議cN0 PTMC是否需行PCCND應根據實際情況通過分析各危險因素后實行個性化決策，2016版中國抗癌協會專家共識建議在有技術保障的條件下行PCCND。對比發現2016版中國抗癌協會專家共識與2014版BTA指南有關PCCND的內容更為接近，在當前國內多數醫院尚無法鑒別甲狀腺乳頭狀癌亞分型的情況下，PCCND能更好地清除潛在的淋巴結轉移癌、降低局部復發率。雖然有研究認為cN0甲狀腺癌行PCCND會增加暫時性喉返神經損傷及永久性甲狀旁腺功能減退的風險[20]，但隨著近年來對頸部淋巴結分布的深入理解[7,9]，以及喉返神經監測儀及納米碳負顯影的廣泛應用，上述并發癥的發生率已顯著降低。本研究的285例患者中，出現術后聲音嘶啞5例，術后甲狀旁腺功能減退17例，上述患者的并發癥均在術后1年內恢復、未發生永久性損傷。Barczyński 等[21]對640例甲狀腺乳頭狀癌患者的回顧性分析證實，與單純行全甲狀腺切除相比，PCCND并未增加術后的永久性喉返神經及甲狀旁腺的損傷率，同時發現患者10年疾病特異生存率由92.8%提高至98%、局部控制率由87.6%提高至94.5%，并建議年手術量少于50例的術者應慎行PCCND。同時有研究認為，對全甲狀腺切除的患者同期給予PCCND可以減少潛在的亞臨床轉移灶對甲狀腺球蛋白的干擾，有利于術后通過復查甲狀腺球蛋白監測腫瘤局部復發及遠處轉移[22]。

綜上所述，目前臨床中對于PTMC的病灶切除范圍及淋巴結清掃時機仍存在較大爭議。本研究認為，當PTMC患者具有男性、年齡<45歲、腫瘤直徑>5～10 mm、腫瘤侵犯甲狀腺被膜、癌灶累及甲狀腺雙葉等臨床病理特征時，易出現中央區淋巴結轉移，術中應積極行PCCND。臨床中應在遵循指南建議的情況下，根據患者自身狀況及意愿，制訂個體化治療方案，旨在使患者獲最大效益。