抗?jié)冃越Y(jié)腸炎治療藥物的研究進(jìn)展

遲偉男，劉哲鵬

(上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院，上海 200093)

近年來，潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)越來越常見[1]，在美國(guó)，每100 000人中有249～263人患有UC[2-3]。UC在青春期晚期和成年早期發(fā)病率較高[4]。已知慢性UC患者有通過炎癥-增生-癌序列途徑發(fā)展成結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。UC是一種到目前為止病理研究仍未明確的腸道炎癥性疾病[7]，通常發(fā)生于左半結(jié)腸并逐漸延伸，最終造成全結(jié)腸潰瘍[8]。UC常被認(rèn)為是由免疫、遺傳和環(huán)境觸發(fā)的多因素共同作用的結(jié)果。其中，免疫因素是造成該病發(fā)生的關(guān)鍵因素。白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1、IL-8和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)等促炎細(xì)胞因子能引起UC的發(fā)生[9]。UC的臨床特征包括腹痛、腹瀉(出血性)和疲勞等[10]，且易反復(fù)發(fā)作，病程長(zhǎng)，治愈困難[11]，被世界衛(wèi)生組織列為難治病之一。UC對(duì)于患者一切生命活動(dòng)均會(huì)產(chǎn)生消極作用，因此尋找高效、安全的靶向藥物成為相關(guān)研究者的首要任務(wù)。目前臨床上常用的治療藥物有氨基水楊酸類藥物、皮質(zhì)類固醇類藥物、免疫抑制劑、單抗藥物,如英利西單抗(infliximab,IFX)、阿達(dá)木單抗(adalimumab,ADA)和維多珠單抗(vedo-lizumab)以及其他治療方法。現(xiàn)對(duì)抗UC治療藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 UC的發(fā)病機(jī)制

有相關(guān)研究調(diào)查在454例UC患者中發(fā)現(xiàn)10.1%的患者有家族遺傳性[12]。同時(shí)，UC發(fā)病率也具有因地而異的特點(diǎn)，這可能是因?yàn)楦鞯貐^(qū)的飲食結(jié)構(gòu)不同，食物中的成分可能作為結(jié)腸內(nèi)抗原，從而引起腸內(nèi)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[13]，由此可以發(fā)現(xiàn)，遺傳和環(huán)境可能是引起UC發(fā)病的因素。而當(dāng)前認(rèn)為引起機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂的免疫因素是造成該病發(fā)生的關(guān)鍵性因素。免疫因素細(xì)胞因子一般是由免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞在一些刺激作用下而產(chǎn)生的。其在免疫細(xì)胞間發(fā)揮著傳遞信號(hào)、調(diào)節(jié)免疫及炎癥反應(yīng)、起著造血和組織修復(fù)等作用[14]。其中,IL-1、IL-8和TNF-α等是促炎細(xì)胞因子，可以引起UC發(fā)病。UC患者和正常人體腸黏膜中IL-1β(IL-1的一種存在形式)的產(chǎn)生量有所不同，UC患者IL-1β水平顯著增高，而正常人體內(nèi)IL-1β則很少[15]。有相關(guān)研究證明，在UC期間，促炎細(xì)胞因子IL-8和IL-1β的量增加促使IL-8和IL-1β的mRNA表達(dá)升高，從而導(dǎo)致炎癥的進(jìn)一步發(fā)生，因此，這些細(xì)胞因子可能影響UC的發(fā)病機(jī)制[16]。

2 氨基水楊酸類藥物

2.1柳氮磺胺吡啶(salazosulfapyridine,SASP) 有研究者將水楊酸與作為載體的磺胺吡啶通過偶氮鍵連接結(jié)合成SASP，觀察發(fā)現(xiàn)SASP可一定程度緩解UC患者的炎癥反應(yīng)，這一研究發(fā)現(xiàn)在當(dāng)時(shí)是一項(xiàng)突破性的進(jìn)展[17]。

輕、中度UC患者在口服SASP片后，大部分藥物有效成分會(huì)抵達(dá)結(jié)腸病變部位，在細(xì)菌偶氮還原酶的催化作用下，被還原為5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA)和磺胺吡啶。其中，5-ASA是治療UC的有效活性成分，能夠抑制炎性介質(zhì)合成，通過干擾結(jié)腸部位前列腺素的合成而發(fā)揮抗UC的作用[18]。然而，SASP的載體部分磺胺具有一定的不良反應(yīng)，15%～45%的患者服用后會(huì)出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)[19]，甚至難以耐受以至于不能長(zhǎng)時(shí)間服用，因而，SASP適用于輕度UC患者的短期服用。美沙拉嗪很好地利用了活性成分5-ASA替代了磺胺吡啶載體，比SASP更具穩(wěn)定性，降低了UC治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生率，并提高了藥物中5-ASA含量，從而起到更好的抗炎效果[20]。

2.25-ASA 與SASP相比，5-ASA具有更好的治療效果，且其全身不良反應(yīng)少，當(dāng)前臨床應(yīng)用較多。5-ASA主要通過抑制核因子κB和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生及清除自由基以抑制炎癥反應(yīng)[21]，并同時(shí)通過引發(fā)過氧化物酶體增殖物激活受體γ表達(dá)發(fā)揮抗炎作用[22]。此藥主要應(yīng)用控釋及腸溶緩釋片等新劑型，新劑型降低5-ASA類藥物在小腸的吸收和代謝，提高結(jié)腸內(nèi)的藥物濃度，減少不良反應(yīng)，主要?jiǎng)┬桶ǎ孩倏诜苿H-依賴性釋放/樹脂包裹型，時(shí)間控制釋放型，多基質(zhì)輸送系統(tǒng)型和前藥制劑。代表藥物有美沙拉嗪腸溶片、美沙拉嗪緩釋片、奧沙拉嗪等。②直腸局部給藥制劑。懸浮液、栓劑、泡沫劑等，能夠作用于結(jié)腸，部分部位藥物濃度相對(duì)較高且全身不良反應(yīng)較少。

有研究顯示，在針對(duì)中重度遠(yuǎn)端UC患者的口服制劑中，局部用藥療效更好[23-24]；局部使用5-ASA可作為遠(yuǎn)端輕中度活動(dòng)性UC患者的一線治療藥物，并且能夠在結(jié)腸炎患者初始4周治療中作為輔助治療[25]。5-ASA能夠有效減少UC結(jié)腸癌變的發(fā)生[26]，臨床上應(yīng)用廣泛的代表藥物劑型有美沙拉嗪腸溶片等。腸溶包衣工藝新劑型使得美沙拉嗪腸溶片在胃和小腸內(nèi)幾乎不分解，大部分藥物能夠抵達(dá)結(jié)腸部位，此時(shí)5-ASA在細(xì)菌釋放酶的催化作用下被分解而出，在病變部位發(fā)揮藥效，顯著地抑制腸壁炎癥反應(yīng)，對(duì)腸壁結(jié)締組織炎癥效果尤其突出[27]。王建軍[28]將UC患者84例隨機(jī)均分為兩組，治療組服用美沙拉嗪，對(duì)照組服用SASP，療程均為8周。觀察到美沙拉嗪改善患者體內(nèi)的炎性癥狀效果優(yōu)于SASP。

5-ASA腸溶黏附緩釋藥物劑型能夠有效提高結(jié)腸部位5-ASA的靶向作用及藥物濃度。針對(duì)這種藥物劑型特點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)室研究人員[29]對(duì)5-ASA腸溶黏附緩釋微丸進(jìn)行了一定的研究，取24只雄性大鼠(體重200～250 g)，隨機(jī)均分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組用自制5-ASA腸溶黏附緩釋微丸(含黏附材料)給藥，對(duì)照組用自制5-ASA腸溶緩釋微丸(不含黏附材料)給藥。前3 d兩組用各自對(duì)應(yīng)的藥物飼養(yǎng)，以起到大鼠對(duì)藥物的適應(yīng)性作用，實(shí)驗(yàn)前12 h大鼠禁食不禁水。在保證兩組給藥量一樣的前提下，一段時(shí)間后對(duì)大鼠進(jìn)行斷頸處死，檢測(cè)給藥后不同時(shí)間結(jié)腸組織部位微丸滯留率及藥物濃度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，含有黏附材料的5-ASA腸溶緩釋微丸在結(jié)腸部位的滯留率和藥物濃度均高于不含黏附材料的制劑，表明對(duì)于UC的治療，生物黏附技術(shù)能夠有效提高5-ASA的藥效和生物利用度。但實(shí)驗(yàn)中往往會(huì)有一些不確定因素的存在，可能會(huì)使得黏附材料與黏膜的黏附效果欠理想，因此，生物黏附材料的體內(nèi)重現(xiàn)性還需進(jìn)一步的深入研究[30]。

3 皮質(zhì)類固醇類藥物

對(duì)于氨基水楊酸制劑療效不顯著的輕、中度UC患者適宜用皮質(zhì)類固醇類激素，其中，針對(duì)急性發(fā)作期及暴發(fā)型患者治療效果更為突出。皮質(zhì)類固醇類激素適用情況[31]：①輕度UC經(jīng)5-ASA醫(yī)治無效者；②足量5-ASA醫(yī)治2～4周后癥狀改善不顯著者；③重度UC。近年來，糖皮質(zhì)激素療效好，有效率約為60%[32]。在臨床上當(dāng)前采用的糖皮質(zhì)激素主要有潑尼松、氫化可的松和琥珀酸鈉氫化可的松等，新型激素有布地奈德等，常見劑型有注射劑、片劑等。其中，注射劑可以有效降低用藥頻次、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間和提高療效，然而，注射劑一般要在醫(yī)師指導(dǎo)下才能使用，不如口服給藥方便、安全，故難以替代口服用藥。氫化可的松注射劑藥物濃度小，單位時(shí)間內(nèi)入藥量小，起效慢。琥珀酸鈉氫化可的松注射劑藥物濃度大，單位時(shí)間內(nèi)入藥量大，起效快。氫化可的松和琥珀酸鈉氫化可的松注射劑均能起到較好的抗炎和免疫抑制作用，其作用機(jī)制為調(diào)節(jié)免疫功能以減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和減弱毛細(xì)血管通透性，同時(shí)可抑制結(jié)合型花生四烯酸進(jìn)行游離型的轉(zhuǎn)化，減少炎性介質(zhì)的生成，并減輕TNF-α所造成的細(xì)胞毒性，從而抑制炎癥反應(yīng)。

相關(guān)研究表明，UC患者使用美沙拉嗪灌腸治療療效不理想時(shí)，使用布地奈德直腸局部用藥能起到一定的臨床療效[33]。作為第二代皮質(zhì)類固醇的布地奈德，抗炎效用強(qiáng)，不良反應(yīng)少[34]。多基質(zhì)布地奈德具有pH依賴性(只有pH>7時(shí)才在結(jié)腸釋放)、親水性，其惰性基質(zhì)可避免其在胃液中分解[35]，在升結(jié)腸和乙狀結(jié)腸間可吸收約96%(此時(shí)pH達(dá)到7.5左右)[36]，從而發(fā)揮結(jié)腸定位釋放的作用。但長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類固醇類藥物可能會(huì)產(chǎn)生毒性反應(yīng)。

4 免疫抑制劑

免疫抑制劑的適應(yīng)證：①對(duì)于氨基水楊酸類藥物或皮質(zhì)類固醇類藥物醫(yī)治無效者；②服用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致毒性作用者；③長(zhǎng)時(shí)間依賴糖皮質(zhì)激素者。免疫抑制劑臨床采用的主要有硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)、6-巰基嘌呤(6-mercapopurine,6-MP)和環(huán)孢素A(cyclosporine A,CsA)等。免疫抑制劑的劑型一般以片劑為主，但CsA以膠囊劑較為常見。免疫抑制劑的作用機(jī)制是通過控制免疫反應(yīng)達(dá)到抑制促炎細(xì)胞因子生成的目的，進(jìn)而阻止免疫反應(yīng)性炎癥的發(fā)生。

在早期UC治療時(shí)對(duì)激素依賴或緩解期患者可使用AZA和6-MP藥物，但AZA因達(dá)到約2.5 mg/(kg·d)的治療量，短期內(nèi)效果不顯著，需服用3個(gè)月后才會(huì)起到一定的療效。有研究發(fā)現(xiàn)AZA對(duì)46例UC患者的1年治療效果只能達(dá)到約54%[37]。有研究指出患者長(zhǎng)時(shí)間服用AZA可能會(huì)伴有感染、胰腺炎、頭痛發(fā)熱、肝損傷等不良反應(yīng)的發(fā)生，甚至引發(fā)腫瘤[38]。CsA適用于服用激素?zé)o效或重型癥UC患者，CsA借助一定的方式有效抑制促炎細(xì)胞因子IL-2的生成來發(fā)揮作用。CsA靜脈途徑起效快，對(duì)59例UC患者20個(gè)月的有效率可高達(dá)80%，還有根據(jù)CsA治療UC兒童患者，研究結(jié)果顯示CsA對(duì)51例兒童患者3～4個(gè)月的療效可達(dá)到87%，并且72%的患者避免了結(jié)腸切除術(shù)[39]，以上研究均表明CsA可作為類固醇難治性UC治療的首選藥物[40]。不良反應(yīng)主要有高血壓、多毛癥及腎臟毒性等，有些患者服用后體內(nèi)血清膽固醇和三酰甘油水平升高[41]。

5 單抗藥物以及其他治療方法

近年來，研究人員通過一系列的研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子是引起UC的關(guān)鍵性因素，尤其是促炎細(xì)胞因子TNF-α已成為研究重點(diǎn)，目前抗TNF-α制劑在UC的治療中已經(jīng)取得顯著進(jìn)展[42]。IFX和ADA分別是與TNF-α特異性結(jié)合的嵌合人鼠和完全人源化單克隆抗體，可特異性地結(jié)合TNF-α，進(jìn)而抑制免疫反應(yīng)性炎癥的產(chǎn)生[43]。兩者以注射劑劑型最為常見。ADA在IFX后被批準(zhǔn)使用，臨床研究中，UC患者對(duì)IFX失去應(yīng)答或不耐受時(shí)通常改用ADA治療[44]。Rutgeerts等[45]一項(xiàng)活性結(jié)腸炎試驗(yàn)1和2的研究表明，針對(duì)激素抵抗或依賴激素治療的中、重度患者，IFX的治療效果顯著，一些依賴激素治療的患者可脫離激素依賴或減量。IFX能有效減少治療后疾病的再次復(fù)發(fā)，臨床療效顯著，較為適用于對(duì)其他治療措施無反應(yīng)者。但是在用IFX對(duì)UC患者實(shí)施治療的過程中部分患者也會(huì)出現(xiàn)不耐受。因此，早期治療時(shí)應(yīng)有規(guī)律地控制患者病情，并聯(lián)合運(yùn)用免疫抑制劑等藥物，進(jìn)而更好地改善臨床癥狀，以減少不良反應(yīng)發(fā)生[46]。目前研究人員對(duì)單抗藥物臨床療效給予更多的關(guān)注，并逐步研究IFX、ADA以及Vedolizumab等生物藥物的安全性[47]，然而，國(guó)內(nèi)研究起步相對(duì)較晚，相關(guān)研究有待深入。

腸道微生物群是UC病因的主要參與者之一，能夠?qū)︷つさ墓δ芘c結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響。人體腸道腺腔內(nèi)含有大量微生物群，在機(jī)體的多種作用機(jī)制下能維持平衡狀態(tài)，但有些因素可能會(huì)刺激有害菌大量增殖或異常生長(zhǎng)，引起感染性疾病，甚至危及生命[48-49]。微生態(tài)制劑可將微生態(tài)從失衡狀態(tài)調(diào)節(jié)至平衡狀態(tài)。微生態(tài)制劑主要包括大量有益菌(如益生菌等)。微生態(tài)制劑主要以片劑、膠囊劑以及顆粒劑為主。益生菌主要包括乳桿菌類、雙歧桿菌類以及革蘭陽性球菌類。益生菌通過抑制細(xì)菌黏附或產(chǎn)生抗細(xì)菌物質(zhì)拮抗致病菌以及改善黏膜結(jié)構(gòu)和功能，從而抑制炎癥反應(yīng)[50]。

通過相關(guān)研究，研究人員發(fā)現(xiàn)益生菌在維持腸道微生物菌群平衡方面起著重要作用，其不僅能夠抑制促炎細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-1β)的表達(dá)，還能促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子IL-10的表達(dá)[51]。在未來，益生菌和益生元可能成為定制UC膳食療法的膳食補(bǔ)充劑[52]。

此外，在研究微生態(tài)制劑聯(lián)合奧沙拉嗪治療UC方面，Abdin和Saeid[53]研究發(fā)現(xiàn)嗜酸乳桿菌益生菌組合奧沙拉嗪使用時(shí)可減少炎癥反應(yīng)，使UC的治療效果更佳。該方法還需在臨床中進(jìn)一步驗(yàn)證才能推廣應(yīng)用。

6 結(jié) 語

最近幾年流行病學(xué)資料顯示，UC在全球發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，其治療需要反復(fù)地進(jìn)行，且難以根治。目前仍缺乏特異性較好的藥物，臨床上多使用氨基水楊酸類藥物、皮質(zhì)類固醇類激素、免疫抑制劑等。其中，氨基水楊酸類藥物效果較好。美沙拉嗪作為國(guó)家二類抗炎新藥，口服后療效好，不良反應(yīng)小，能快速發(fā)揮藥效，作用時(shí)間長(zhǎng)。皮質(zhì)類固醇類激素和免疫抑制劑藥物一般會(huì)產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。現(xiàn)在一些其他治療藥物如IFX和ADA，以及微生態(tài)制劑及其聯(lián)合奧沙拉嗪等給UC的治療帶來了新的希望，但還需開展更多相關(guān)研究才能在臨床普遍應(yīng)用。

5-ASA腸溶黏附緩釋微丸的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，黏附材料的加入可以提高藥物的結(jié)腸靶向作用，增加藥物有效濃度。UC的治療具有一定的現(xiàn)實(shí)意義，未來應(yīng)進(jìn)一步開展對(duì)UC的探究，徹底了解其發(fā)病機(jī)制，以研究出更為有效的特異性治療方法，從而為以后積累更豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，相信未來UC的治愈一定會(huì)取得突破性進(jìn)展。