輕度胃腸炎伴嬰幼兒良性驚厥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

美 麗，圖 雅

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，呼和浩特 010020； 2.內(nèi)蒙古自治區(qū)婦幼保健院小兒神經(jīng)內(nèi)科，呼和浩特 010020)

輕度胃腸炎伴嬰幼兒良性驚厥(benign infantile convulsions associated with mild gastroenteritis，BICE)是指輕度胃腸炎嬰幼兒發(fā)生的無(wú)熱驚厥，該病起初以歐洲國(guó)家和日本報(bào)道居多，我國(guó)對(duì)BICE的認(rèn)識(shí)較晚。Komori等[1]提出BICE的診斷條例，目前國(guó)內(nèi)外均參照該診斷標(biāo)準(zhǔn)：①輕度胃腸炎病程中發(fā)生的無(wú)熱驚厥；②多數(shù)患兒既往體健，無(wú)驚厥相關(guān)基礎(chǔ)疾病；③驚厥次數(shù)為1次或多次，典型病例為成簇性驚厥發(fā)作；④排除熱性驚厥等其他常見(jiàn)驚厥性疾病；⑤發(fā)作間期腦電圖檢查多數(shù)無(wú)異常；⑥糞便可檢測(cè)出致病源，血清電解質(zhì)、血糖、腦脊液常規(guī)檢查在正常值范圍內(nèi)；⑦多數(shù)患兒預(yù)后良好。近年來(lái)，我國(guó)BICE的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，充分認(rèn)識(shí)BICE的發(fā)病機(jī)制，及時(shí)正確預(yù)防和控制反復(fù)驚厥的發(fā)生非常關(guān)鍵[2-3]。現(xiàn)對(duì)BICE的病原、炎癥反應(yīng)、分子遺傳學(xué)、離子通道等方面的致病機(jī)制予以綜述，以期為BICE的臨床預(yù)防和診治提供指導(dǎo)。

1 病原體直接感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)

了解BICE致病源對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究至關(guān)重要。目前，輪狀病毒、諾如病毒、腸道腺病毒、柯薩奇病毒、星狀病毒等常見(jiàn)腸道病毒感染引起的胃腸炎均可發(fā)生驚厥，導(dǎo)致BICE的發(fā)生；空腸彎曲菌、志賀菌屬、沙門菌屬等細(xì)菌感染也可導(dǎo)致BICE[3-4]。近年來(lái)，以病毒感染相關(guān)性BICE報(bào)道居多[3-5]。既往認(rèn)為，人輪狀病毒感染是最主要的致病源，但隨著輪狀病毒疫苗的普及，諾如病毒感染或逐漸成為BICE的主要致病源[6]。Chen等[7]發(fā)現(xiàn)，諾如病毒感染引起的胃腸炎比輪狀病毒感染引起的胃腸炎更易發(fā)生驚厥，諾如病毒感染對(duì)患兒中樞神經(jīng)的損害可能更大。輪狀病毒致病期間通常寄生于小兒腸道，但也可引起腸道外感染，小兒輪狀病毒性腦炎臨床癥狀相對(duì)較輕，多數(shù)預(yù)后多良好。Hongou等[8]在輪狀病毒胃腸炎伴發(fā)無(wú)熱驚厥患兒腦脊髓液中可檢測(cè)到輪狀病毒結(jié)構(gòu)性蛋白4、輪狀病毒結(jié)構(gòu)性蛋白7和抗輪狀病毒IgG的存在，并指出輪狀病毒G2亞型可能更易引起驚厥發(fā)作。Abe等[9]在輪狀病毒感染的BICE患兒腦脊液、咽拭子、尿液、糞便中同時(shí)檢測(cè)出具有相同結(jié)構(gòu)蛋白區(qū)的輪狀病毒RNA，認(rèn)為輪狀病毒從外周血通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞，導(dǎo)致病毒性腦炎或輪狀病毒同時(shí)感染腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而引發(fā)驚厥。由此認(rèn)為，BICE的發(fā)生是病原體直接感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)所致，故提出病毒性腦炎學(xué)說(shuō)，杜麗君[10]的研究發(fā)現(xiàn)，部分BICE患兒腦電波有腦炎相關(guān)彌漫性異常，認(rèn)為BICE不能完全排除腦炎，但由于條件限制并未同時(shí)檢測(cè)患兒腦脊液病毒及抗原、抗體等相關(guān)檢查來(lái)明確是否發(fā)生了病毒性腦炎。

目前多數(shù)學(xué)者對(duì)腦炎學(xué)說(shuō)提出質(zhì)疑，根據(jù)腦脊液和血液中神經(jīng)元特異性烯醇化酶的濃度可代表神經(jīng)細(xì)胞的損傷程度，路新國(guó)[11]研究發(fā)現(xiàn)，BICE腦脊液病毒陽(yáng)性患兒腦脊液中神經(jīng)元特異性烯醇化酶的水平與腦脊液病毒陰性患兒無(wú)明顯差異，認(rèn)為兩組患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度一致，病毒存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)并不引發(fā)局部炎癥，并否定了腦炎學(xué)說(shuō)。也有學(xué)者認(rèn)為，BICE患兒腦脊液的致病機(jī)制與熱性驚厥相似，患兒驚厥導(dǎo)致血腦屏障通透性增高，驚厥發(fā)生在前，病毒進(jìn)入中樞神經(jīng)在后，再次否定了腦炎學(xué)說(shuō)[12]。BICE患兒除驚厥外，其余臨床表現(xiàn)均不符合腦炎臨床特征，目前未見(jiàn)輪狀病毒外其他病原導(dǎo)致腦炎的相關(guān)報(bào)道，病原體在BICE發(fā)病中的具體機(jī)制仍有待深入研究。

2 感染導(dǎo)致的細(xì)胞免疫功能紊亂及炎性因子改變

輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th)分為Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞兩種，主要表面標(biāo)志為CD4，受抗原刺激后Th細(xì)胞增殖分化，分泌的細(xì)胞因子參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)過(guò)程介導(dǎo)免疫應(yīng)答。Th1細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素(interleukin，IL)2、腫瘤壞死因子α、γ干擾素等；Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、IL-10等；正常機(jī)體Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞的功能處于動(dòng)態(tài)平衡，感染引發(fā)機(jī)體免疫功能失調(diào)，可導(dǎo)致體內(nèi)一系列與免疫相關(guān)的臨床表現(xiàn)或疾病。

小兒胃腸炎的發(fā)生與機(jī)體免疫功能異常相關(guān)，胃腸炎病程中發(fā)生驚厥的患兒體內(nèi)免疫功能失調(diào)或較無(wú)驚厥患兒更強(qiáng)烈，過(guò)量炎性因子釋放和免疫平衡失調(diào)可造成神經(jīng)系統(tǒng)損害，提高神經(jīng)元的興奮性[13-14]。鄒小杰等[13]發(fā)現(xiàn)，BICE組病程急性期和恢復(fù)期外周血IL-10表達(dá)水平均明顯高于對(duì)照組(健康體檢兒童)，BICE組恢復(fù)期外周血IL-10、IL-6水平低于急性期；還認(rèn)為，胃腸炎初期體內(nèi)促炎因子分泌升高導(dǎo)致神經(jīng)組織損傷，IL-10大量分泌保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)組織損傷，最終過(guò)度分泌的IL-10反而抑制促炎因子及其他細(xì)胞因子(如IL-6、腫瘤壞死因子α等)的釋放，導(dǎo)致機(jī)體免疫環(huán)境失去平衡，加重患兒免疫損傷和腦損傷；驚厥組患兒恢復(fù)期IL-10表達(dá)水平低于急性期，提示隨著病情好轉(zhuǎn)免疫失衡逐漸恢復(fù)正常。

3 一氧化氮堆積學(xué)說(shuō)

一氧化氮(nitric oxide，NO)參與體內(nèi)神經(jīng)突觸傳遞過(guò)程，體內(nèi)NO升高可提高機(jī)體驚厥率。一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)是NO合成的關(guān)鍵酶，維持正常體內(nèi)NO水平主要通過(guò)NOS的調(diào)節(jié)來(lái)完成。研究發(fā)現(xiàn)BICE患兒體內(nèi)NOS活性增強(qiáng)，導(dǎo)致患兒血液和腦脊液中NO異常堆積，升高程度顯著高于普通胃腸炎及熱性驚厥、腦炎、腦膜炎等，機(jī)體炎性環(huán)境也有助于NO反應(yīng)性增高[16]。石凱麗等[17]認(rèn)為，NO可影響B(tài)ICE患兒腦內(nèi)鈣離子濃度，激活NOS，使NO產(chǎn)生增多，進(jìn)而使細(xì)胞內(nèi)鈣濃度升高，升高的鈣離子導(dǎo)致驚厥的產(chǎn)生和傳播，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度升高使中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性氨基酸谷氨酸鹽釋放增加，最終導(dǎo)致驚厥發(fā)生。體內(nèi)內(nèi)源性硫化氫可降低機(jī)體驚厥易感性、抑制NO/NOS體系的表達(dá)、調(diào)節(jié)γ氨基丁酸B受體功能等，對(duì)驚厥所致腦損傷有保護(hù)作用[18]。張遠(yuǎn)達(dá)等[19]發(fā)現(xiàn)，BICE患兒內(nèi)源性硫化氫生成減少，對(duì)NOS的活性抑制減少，導(dǎo)致NO合成增多。NO在BICE驚厥機(jī)制中扮演重要角色，多種途徑使胃腸炎患兒體內(nèi)NO過(guò)度生成，最終引發(fā)驚厥，由此推測(cè)，合理應(yīng)用NOS抑制劑、氮氧化物拮抗劑對(duì)BICE引起的驚厥有一定治療作用[11]。

4 腸道益生菌群數(shù)量減少及腸黏膜屏障能力降低

人體內(nèi)腸道益生菌處于一定的平衡狀態(tài)，一旦失去平衡(如菌種間比例發(fā)生大幅變化等)將會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)疾病。體內(nèi)腸道益生菌可通過(guò)“菌群-腸-腦軸”參與腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的雙向調(diào)節(jié)，腸道益生菌產(chǎn)生的NO及硫化氫等產(chǎn)物可能影響患兒血腦屏障功能[20]。BICE患兒體內(nèi)NO濃度過(guò)高，NO自身及其代謝產(chǎn)物也會(huì)損害腸道屏障功能，導(dǎo)致各類益生菌群數(shù)量降低。感染引起的腸道益生菌群數(shù)量降低及腸黏膜屏障能力下降可能與胃腸炎患兒發(fā)生驚厥有一定聯(lián)系。杜自強(qiáng)等[21]對(duì)BICE、急性輕度胃腸炎、健康體檢兒童3組患兒的糞便大腸埃希菌、腸球菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌的數(shù)量差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，BIEC組患兒的菌群數(shù)量最低，正常兒童的菌群數(shù)量最高，提示BICE患兒腸道黏膜屏障功能受到嚴(yán)重?fù)p害。盧樂(lè)聲等[22]通過(guò)BICE患兒的糞便菌群培養(yǎng)及測(cè)定NO等腸黏膜屏障指標(biāo)證明，BICE患兒存在腸道內(nèi)益生菌數(shù)量減少和腸黏膜屏障功能下降，適當(dāng)補(bǔ)充腸道菌群可以改善BICE患兒病情。

5 嬰幼兒驚厥閾值學(xué)說(shuō)及遺傳易感性

嬰幼兒大腦皮質(zhì)發(fā)育不全、神經(jīng)髓鞘對(duì)興奮沖動(dòng)的絕緣作用差、血腦屏障功能發(fā)育不完善、額葉發(fā)育落后等神經(jīng)系統(tǒng)解剖生理特點(diǎn)均降低嬰幼兒驚厥閾值，嬰幼兒反復(fù)驚厥也可增加其對(duì)驚厥的易感性。BICE發(fā)病年齡多在6個(gè)月至3歲，其驚厥可能是與嬰幼兒大腦驚厥閾值低有關(guān)的“反應(yīng)性驚厥”。吳懼等[23]認(rèn)為，BICE驚厥與熱性驚厥有共同的發(fā)病性質(zhì)，與嬰幼兒大腦皮質(zhì)發(fā)育未完善和血腦屏障功能差有關(guān)。遺傳因素在嬰幼兒良性驚厥性疾病發(fā)病原因中占重要地位，驚厥性疾病常有家族聚集性。BICE患兒發(fā)生驚厥與遺傳因素也有很大關(guān)系，Verrotti等[24]報(bào)道，BICE患兒的一級(jí)與二級(jí)親屬癲癇患病率可高達(dá)16.4%。Okumura等[25]研究發(fā)現(xiàn)，姐弟、單卵雙胞胎在胃腸炎病程中均發(fā)生無(wú)熱驚厥，且同一對(duì)雙胞胎驚厥發(fā)作時(shí)間和發(fā)作形式基本一致，腦電圖均表現(xiàn)為右枕區(qū)的局灶性陣發(fā)性放電迅速擴(kuò)散到所有區(qū)域，可見(jiàn)BICE發(fā)病與潛在遺傳因素相關(guān)，但具體遺傳方式和機(jī)制仍不明確。

6 基因突變、離子及離子通道異常

富含脯氨酸的跨膜蛋白2基因是小兒熱性驚厥、癲癇等多種兒童驚厥性疾病的致病基因，可編碼體內(nèi)數(shù)百種氨基酸。富含脯氨酸的跨膜蛋白2基因突變可導(dǎo)致神經(jīng)元突觸功能失調(diào)和神經(jīng)元過(guò)度興奮，使機(jī)體驚厥易感性增加[26]。Okumura等[27]報(bào)道，富含脯氨酸的跨膜蛋白2基因突變?cè)趮胗變毫夹泽@厥性疾病患者中常見(jiàn)，其中包括BICE患兒。然而，Weng等[28]針對(duì)BICE患兒進(jìn)行基因突變檢測(cè)并未發(fā)現(xiàn)富含脯氨酸的跨膜蛋白2基因異常。Ishii等[29]也認(rèn)為，富含脯氨酸的跨膜蛋白2基因突變可能與BICE患兒發(fā)生驚厥無(wú)關(guān)。已有研究證實(shí)，鈉離子通道相關(guān)基因突變可提高小兒驚厥易患性，鈉離子通道α1亞單位基因是人類癲癇最常見(jiàn)的突變基因，影響動(dòng)作電位去極化，導(dǎo)致不同類型的驚厥發(fā)生；而限制神經(jīng)元鈉離子通道藥物卡馬西平控制BICE驚厥的效果較好，由此可見(jiàn)，胃腸炎患兒發(fā)生驚厥可能與機(jī)體鈉離子通道相關(guān)基因突變有關(guān)，基因突變與BICE驚厥間的具體關(guān)系有待進(jìn)一步探索明確[29-30]。嬰幼兒時(shí)期神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育對(duì)各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和微量元素的需求量較大，胃腸炎時(shí)血清電解質(zhì)相對(duì)缺乏，電解質(zhì)紊亂可增加驚厥易感性；BICE患兒血清鋅、鈉、鈣離子水平雖在正常值范圍，但較無(wú)驚厥胃腸炎患兒低；腹瀉病程長(zhǎng)，導(dǎo)致血清鋅離子濃度降低，可能導(dǎo)致驚厥的發(fā)生；患兒血清鈉離子濃度偏低可能影響患兒驚厥持續(xù)時(shí)間；小兒鈣通道活性或鈣動(dòng)員可引發(fā)大腦異常放電導(dǎo)致驚厥[31-33]。Yeom等[34]發(fā)現(xiàn)，胃腸炎伴驚厥發(fā)作組血清鈣離子水平低于普通胃腸炎組。綜上所述，胃腸炎患兒血清離子水平偏低可能與患兒驚厥發(fā)作有一定關(guān)聯(lián)。

7 歸類于嬰幼兒癲癇

良性嬰兒癲癇是臨床常見(jiàn)的兒童癲癇類型，呈自限性，多數(shù)預(yù)后好，部分患兒預(yù)后較差，可出現(xiàn)一定程度的認(rèn)知障礙、語(yǔ)言發(fā)育落后等，其驚厥發(fā)作與BICE有共同之處，均以集叢性驚厥發(fā)作為特點(diǎn)，發(fā)作類型多為局灶性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作。根據(jù)BICE患兒腦電圖及臨床驚厥發(fā)作的特點(diǎn)，認(rèn)為BICE是小兒良性嬰兒癲癇的一種特殊類型。Komori等[1]觀察發(fā)現(xiàn)，BICE患兒的驚厥可從部分性發(fā)作變?yōu)槿硇园l(fā)作，也可從全身性發(fā)作變?yōu)椴糠中园l(fā)作。Imai等[35]檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，同一BICE患兒3次發(fā)作期腦電圖分別起源于右枕、左枕和右頂枕部繼而全身泛化，臨床表現(xiàn)為驚厥部分性發(fā)作繼發(fā)全面性驚厥發(fā)作，認(rèn)為BICE是小兒良性嬰兒癲癇的一種表現(xiàn)形式，但目前國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟癲癇分類中仍未見(jiàn)BICE。

8 小 結(jié)

BICE患兒發(fā)生驚厥的可能機(jī)制為病原體感染使體內(nèi)致驚厥物質(zhì)增多、免疫調(diào)控功能紊亂以及基因突變、遺傳易感等多種因素共同作用的結(jié)果。BICE有導(dǎo)致嬰幼兒永久性腦損傷的風(fēng)險(xiǎn)[36]。BICE臨床診斷并不困難，但目前對(duì)控制該病急性期驚厥尚無(wú)統(tǒng)一最佳方案和治療藥物，臨床醫(yī)師對(duì)BICE的理解認(rèn)識(shí)仍不足，充分認(rèn)識(shí)BICE發(fā)生驚厥的具體機(jī)制，從根本上解決其治療問(wèn)題非常必要。近年來(lái)對(duì)BICE的研究確實(shí)取得了一些突破，但仍缺少相關(guān)大樣本前瞻性研究，臨床仍未見(jiàn)BICE的規(guī)范化治療方案，相關(guān)研究成果在BICE治療中仍未得到廣泛推廣和應(yīng)用。