利奈唑胺與萬古霉素治療革蘭陽性球菌感染的循證藥物經濟學分析

哈 娜 海 鑫

革蘭陽性球菌是社區和醫院感染的重要病原菌，可引起復雜皮膚軟組織感染、重癥肺炎、感染性心內膜炎、菌血癥以及膿毒血癥等疾病[1]。近年來，抗生素濫用誤用形勢日益嚴峻，出現了大量耐藥菌株，尤其是對 β-內酰胺類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類等一線抗生素同時耐藥的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的出現[2]，使革蘭陽性球菌感染的治療難度明顯增加，延長了治療時間，同時也增加了醫療費用的支出，甚至導致部分患者因治療無效而病死。因此，如何優化革蘭陽性球菌感染的治療，合理選擇相應抗生素，越來越受到臨床的關注和重視。

利奈唑胺和萬古霉素均為目前臨床治療革蘭陽性球菌感染的一線藥物。本研究采用循證醫學和藥物經濟學相結合的方法，對國內外發表的相關臨床研究進行分析，同時運用藥物經濟學分析方法，對利奈唑胺和萬古霉素治療革蘭陽性球菌感染的成本-效果進行分析，以期獲得更加安全、有效、經濟的治療策略，為臨床合理使用利奈唑胺和萬古霉素提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

運用循證醫學PICOS原則進行文獻檢索，限定檢索時間為數據庫建庫至2018年6月，以“利奈唑胺”“萬古霉素”“革蘭陽性球菌”作為關鍵詞檢索中國期刊全文數據庫、中文期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺等中文數據庫，以“Linezolid”“Vancomycin”“gram-positive cocci”作為檢索詞在PubMed、Medline、Embase、Cochrane library等英文數據庫中進行相關檢索。采用關鍵詞和主題詞相結合的檢索方式，同時對檢索得到的文獻進行參考文獻回溯性二次檢索。

1.2 納入標準

1）研究類型為隨機對照試驗（RCT），不限盲法、分配隱藏，不限年齡、性別，發表語言限定為中文和英文；2）一種及以上革蘭陽性球菌感染患者，包括肺炎、皮膚及軟組織感染、菌血癥或膿毒敗血癥等疾病；3）試驗組的干預措施為利奈唑胺注射劑靜脈給藥，對照組的干預措施為萬古霉素注射劑靜脈給藥；4）結局指標包括臨床治愈率、藥物不良反應發生率。

1.3 排除標準

1）利奈唑胺或萬古霉素與其他對革蘭陽性球菌也具有抗菌活性的抗生素聯合使用；2）文獻的試驗設計相對不嚴謹（諸如存在診斷和療效判定標準不規范、樣本資料陳述不清或不全等）；3）重復發表的文獻。

1.4 資料提取和質量評價

由 2名研究者按照納入與排除標準，獨立閱讀文獻題目和摘要，若與本次系統評價相關，同時又是隨機對照試驗則需要仔細閱讀全文，篩選出符合納入標準的文獻。當出現不同意見時，2名研究者需相互討論解決或由第三者判斷解決。采用預先設計好的提取表格，分別提取記錄納入本研究文獻的資料信息，包括研究的發表年限和作者信息，研究對象的基本特征，各組患者的基線可比性和干預措施、臨床療效以及藥物不良反應發生率。

采用Cochrane提供的改良Jadad量表[3]對文獻的質量進行評價，1～3分為低質量文獻，4～7分為高質量文獻。評價指標包括納入研究的隨機序列產生是否合理、有無使用隨機化隱藏、是否采用盲法以及試驗觀察過程中有無受試對象撤出或退出。

1.5 藥物經濟學評價方法

臨床效果數據來源于 Meta 分析所納入文獻中的臨床治愈率，并以 Meta分析結果中各研究所占的權重值對臨床治愈率進行加權處理。將 Meta分析獲得的臨床療效結果與治療成本數據相結合，從而進行相關藥物的經濟性評價。當試驗組與對照組的臨床療效比較差異有統計學意義時，采用成本-效果分析（Cost-effectiveness analysis, CEA）方法，當二者之間的臨床療效比較差異無統計學意義時，采用最小成本分析（Minimum cost analysis, MCA）方法。

1.6 統計學分析

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行系統評價分析。使用Cochrane Q檢驗及I2法進行異質性檢驗，檢驗水準 α=0.10，如果P≤0.10且I2≥50%，則表明多個研究之間存在明顯異質性，選擇隨機效應模型估計合并效應量；當多個研究之間滿足同質性時，可選用固定效應模型估計合并效應量。二分類變量可選用優勢比（OR）及其95%置信區間（CI）表示效應量；數值變量資料可采用加權均數差值（WMD）或標準化均數差值（SMD）及其95%CI表示效應量。使用μ檢驗對總體均數差進行假設檢驗，檢驗水準α=0.05，當P＜0.05時，判定差異有統計學意義，反之則可判定差異無統計學意義。使用“排除分析法”進行敏感性分析，使用“漏斗圖”對文獻發表偏倚進行識別。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

按照上述檢索策略檢索各數據庫，初檢共獲得相關文獻70篇，剔除重復文獻后剩余46篇，通過閱讀全文復篩最終得到符合納入和排除標準的 8篇RCT研究文獻（英文文獻7篇，中文文獻1篇）[4-11]。相關檢索路徑及結果見圖1。

2.2 納入文獻的特征和質量評價

納入研究的8篇[4-11]文獻共涵蓋5322例患者，其中試驗組2693例，對照組2629例。試驗組與對照組的文獻發表年限、患者年齡、研究類型、感染病灶以及治療方案等相關臨床數據比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。納入研究的8篇RCT文獻的方法學質量評價結果顯示，其中5篇[4,7,8,10,11]文獻為高質量文獻，其余3篇[5,6,9]為低質量文獻，見表2。

2.3 納入文獻偏倚性分析

以納入文獻的OR值為橫坐標，SE（log[OR]）為縱坐標，利用Revman 5.3軟件對納入研究的臨床治愈率繪制漏斗圖（圖2）分析發表偏倚，臨床治愈率漏斗圖未見明顯不對稱，提示試驗組與對照組在隨訪期結束后，在臨床可評估患者臨床治愈率方面所納入的文獻研究不存在明顯發表偏倚，Meta 分析結果相對可靠。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床治愈率所納入的 8 篇[4-11]文獻均報道了臨床治愈率，其中試驗組患者1455例，臨床治愈1174例；對照組患者1379例，臨床治愈1053例。對其進行異質性檢驗，差異無統計學意義（χ2=13.32，df=7，P=0.06，I2=47%），可采用固定效應模型分析。Meta分析結果表明，兩組臨床治愈率比較差異有統計學意義（OR=1.31，95%CI：1.08～1.58，Z=2.73，P=0.006），提示利奈唑胺的臨床療效優于萬古霉素。見圖3。

2.4.2 亞組分析針對不同感染部位患者的臨床療效進行亞組分析，結果顯示，在臨床可評估患者隨訪結束后，各亞組內均無統計學異質性（P＞0.10且I2＜50%），可采用固定效應模型分析。將納入肺炎患者的 6篇[4,7-11]文獻合并后，試驗組的臨床療效與對照組比較，差異有統計學意義（OR=1.32，95%CI：1.02～1.70，P=0.03），提示利奈唑胺治療肺炎的臨床治愈率優于萬古霉素。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入文獻質量評價

圖2 納入文獻偏倚性分析的漏斗圖

圖3 試驗組與對照組患者臨床治愈率比較

將納入皮膚及軟組織感染患者的4篇[4-6,9]文獻合并后進行 Meta分析，試驗組的臨床療效與對照組比較，差異有統計學意義（OR=1.48，95%CI：1.06～2.07，P=0.02），提示利奈唑胺治療皮膚及軟組織感染的臨床治愈率亦優于萬古霉素。

將納入菌血癥或膿毒敗血癥患者的3篇[5,7,9]文獻合并后進行Meta分析，試驗組的臨床療效與對照組比較，差異無統計學意義（OR=1.05，95%CI：0.61～1.81，P=0.85），提示利奈唑胺治療菌血癥或膿毒敗血癥的臨床治愈率與萬古霉素相當。見圖4。

2.4.3 安全性評價所納入的8篇[4-11]文獻均報道了不良反應發生率。試驗組患者的藥物不良反應發生率為 19.20%，對照組的藥物不良反應發生率為19.32%。兩組研究之間異質性比較差異無統計學意義（P＞0.10且I2＜50%），可采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組與對照組患者的藥物不良反應發生率比較差異無統計學意義（OR=1.00，95%CI：0.87～1.15，P=0.99），見圖5。

圖4 試驗組與對照組患者臨床治愈率亞組分析結果比較

圖5 試驗組與對照組患者總體藥物不良反應發生率結果比較

其中4項研究[7,8,9,11]報道了腎功能異常，對照組（3.39%）高于試驗組（1.64%），兩組差異有統計學意義（OR=0.48，95%CI：0.29～0.78，P=0.004）；6項研究[4,5,6,8,9,11]報道了血小板減少，試驗組（2.66%）高于對照組（1.41%），兩組差異有統計學意義（OR=1.86，95%CI：1.20～2.88，P=0.006），見圖6。

2.4.4 敏感性分析 敏感性分析是用于評價Meta分析結果是否穩定和可靠的分析方法。本研究針對納入研究的8篇RCT文獻，在隨訪結束后對患者的臨床治愈率進行了敏感性分析。將臨床可評估患者在隨訪期結束后臨床樣本例數＜100例的 2篇[4,9]研究剔除后，6篇[5,6,7,8,10,11]大樣本病例研究的Meta分析結果顯示，在隨訪結束后試驗組的臨床治愈率與對照組比較，差異有統計學意義（OR=1.24，95%CI：1.02～1.52，P=0.04）。上述結論與原結果相似，敏感性分析表明本研究的分析結果穩定可靠。見圖7。

2.5 藥物經濟學評價結果

2.5.1 臨床效果根據 Meta分析納入的 8篇文獻，得到每篇文獻中試驗組與對照組治療革蘭陽性球菌感染的臨床治愈率，然后根據Meta分析結果提供的權重值，計算 8篇文獻加權后的臨床治愈率，并以此為效果指標。加權后試驗組的臨床治愈率為73.63%，對照組的臨床治愈率為70.33%，見表3。

圖6 試驗組與對照組患者藥物不良反應亞組分析結果比較

圖7 試驗組與對照組患者臨床治愈率敏感性分析結果比較

表3 試驗組與對照組患者的臨床治愈率

2.5.2 成本數據成本是指人們所關注的某一方法或藥物治療所耗費的資源價值，包括直接成本、間接成本和隱性成本，用貨幣單位（元）表示[12]。由于間接成本和隱性成本有諸多不確定因素，因此本研究僅納入直接醫療成本。在直接醫療成本中，通常包括藥物治療成本和相關醫療服務成本。本研究涉及的藥品成本包括利奈唑胺和萬古霉素的藥品治療費用；同時由于萬古霉素具有腎毒性，需要定期監測血藥濃度，而利奈唑胺可導致血小板減少，需要定期檢測血常規，所以二者在檢查費用上存在一定差異，亦納入本研究。其他各項醫療服務費用諸如護理費、床位費等，假設兩組基本一致，故不予考慮。

根據Meta分析納入的文獻，確定利奈唑胺和萬古霉素的日劑量和治療時間，其中利奈唑胺和萬古霉素的治療時間為所納入文獻研究的療程中位數14 d。根據2017年7月藥品價格315網站（北京醫藥集采中心公示）得到的藥品價格：利奈唑胺注射液（輝瑞制藥有限公司，規格：600 mg/支，進口藥品注冊證號：H20160301）375.32元/支，注射用鹽酸萬古霉素（禮來蘇州制藥有限公司，規格：500 mg/支，進口藥品注冊證號：H20140174）110.63元/支。根據藥品成本＝藥品價格×單次藥品劑量×每日用藥次數×治療療程，計算藥品成本。故試驗組所需的藥品成本費用為10 508.95元；對照組的藥品成本費用為 6195.28元。萬古霉素血藥濃度監測費用為每次120元，在14 d的療程中需要監測3次，故相關檢查費用為360.00元；利奈唑胺血常規檢測費用為每次25.00元，在14 d的療程中需要檢測3次，相關檢查費用為75.00元。見表4。

表4 試驗組與對照組治療成本比較

2.5.3 成本-效果分析由Meta分析結果可知，利奈唑胺治療革蘭陽性球菌感染的總體臨床治愈率顯著優于萬古霉素，因此本研究采用成本-效果分析方法。通過加權后的臨床治愈率分別得到試驗組和對照組的效果數據，根據計算得到的效果數據和治療成本數據進行成本-效果分析，見表5。結果表明，將利奈唑胺與萬古霉素治療革蘭陽性球菌感染的臨床療效進行比較，當臨床療效每增加 1個單位，利奈唑胺的治療成本比萬古霉素增加1220.81元。

表5 試驗組與對照組患者成本-效果比較

雖然目前尚沒有關于成本-效果閾值的統一定義，但是成本-效果閾值是判斷治療方案是否具有經濟性的標準尚無爭議。目前，全球僅部分國家（地區）確定了該“閾值”，包括中國在內的大多數國家（地區）尚未確定本國（地區）的閾值[13]。在絕大多數情況下，成本-效果閾值的缺失經常會導致成本-效果分析無法實現對方案經濟性的判定和方案的選擇。因為最佳的成本-效果方案并不單純是指成本-效果比值最低的方案，而是指治療成本合理、臨床療效最佳的同時藥物安全性最高的治療方案。利奈唑胺相較于萬古霉素在治療革蘭陽性球菌感染的過程中，增量成本效果比（ICER）的經濟性需要取決于社會和患者個人對健康收益的意愿支付。在意愿支付范圍內，利奈唑胺相對于萬古霉素具有較好的成本-效果比。

2.5.4 單因素敏感性分析由于藥品價格成本和藥品療效結果是相對不確定性較大的兩個因素，同時也是直接影響ICER的主要因素。因此，本研究在其他指標不變的情況下，分別對藥品價格和藥品療效結果進行敏感性分析。藥品療效的變化范圍是通過Meta分析得到的效果數值的95%CI，藥品價格的變化范圍是在原始藥品價格基礎之上波動±10%。

敏感性分析結果顯示，當藥品價格上下波動10%時，ICER分別為1351.53元、1090.09元；當藥品療效根據Meta分析得到的效果的95%CI上下調整（療效上限，療效下限）時，ICER分別為1164.36元、1283.02元。研究結果總體穩定。

2.5.5 針對亞組分析的最小成本分析亞組分析結果顯示，針對肺炎患者和皮膚及軟組織感染患者，利奈唑胺的臨床治愈率優于萬古霉素，藥物經濟學評價可采用成本-效果分析，相關結論可參見上述論述。但是對于菌血癥或膿毒敗血癥患者，利奈唑胺組的臨床治愈率與萬古霉素組比較，差異無統計學意義，需采用最小成本分析方法。結果顯示，萬古霉素的治療成本為6555.28元，低于利奈唑胺的治療成本10 583.96元，故萬古霉素組的治療方案與利奈唑胺組比較更為經濟。

針對最小成本分析，由于醫療保險政策的調整和變化趨勢，未來藥品價格必然下調，故本研究假設兩種藥品的成本價格均向下調整 10%，進行單因素敏感性分析。結果表明，藥品價格下調并不會影響最小成本分析結果，驗證了上述結果的穩定性和可靠性，即在治療菌血癥或膿毒敗血癥方面，萬古霉素治療方案比利奈唑胺更為經濟。

3 討論

本研究通過對8篇RCT研究進行系統評價，比較了利奈唑胺和萬古霉素治療革蘭陽性球菌感染的臨床療效和安全性。Meta分析結果顯示，在隨訪結束后，試驗組的總體臨床治愈率優于對照組。亞組分析結果表明，針對肺炎患者和皮膚軟組織感染患者，試驗組的臨床療效均優于對照組，但對于菌血癥患者，試驗組與對照組的臨床療效相當。由于利奈唑胺在皮膚軟組織的穿透性良好、到達組織部位的藥物濃度較高，而萬古霉素在皮膚軟組織中的穿透性較差[14-15]，因此在皮膚軟組織感染的治療中，利奈唑胺的臨床療效優于萬古霉素。同時相關報道表明，利奈唑胺在肺泡巨噬細胞和肺上皮細胞襯液（ELF）的局部濃度高達血清濃度數倍，而萬古霉素是一種大分子物質，在肺部組織的滲透性相對較差[16-17]，因而在針對肺炎的治療中，利奈唑胺的臨床療效優于萬古霉素。

同時Meta分析結果表明，雖然試驗組與對照組患者的藥物不良反應發生率比較差異無統計學意義，但是對照組的腎功能異常發生率顯著高于試驗組。90%的萬古霉素在患者體內是以原形形式經腎臟清除[18]，當萬古霉素濃度大于15 mg/L時，會使腎毒性的發生率增加 3倍[19]，因此臨床選用萬古霉素時，應慎重考慮患者腎功能狀況。由于利奈唑胺具有腎清除和非腎清除兩種清除途徑[20]，因此利奈唑胺對于腎臟的毒性相對較低，患者的耐受性較高。但應用利奈唑胺導致血小板減少概率顯著高于萬古霉素。利奈唑胺的主要不良反應是導致血小板減少，其誘發機制目前尚有爭議，或與骨髓抑制相關，或與免疫介導有關[21]。因此，在臨床上需要較長時間應用利奈唑胺治療革蘭陽性球菌感染時，需要密切監測患者血小板變化。

在循證醫學的基礎上進行藥物經濟學研究，獲得相對更加安全、有效、經濟的治療方案，可以幫助醫師和患者選擇最優的治療策略。本研究通過Meta分析方法和成本-效果分析方法相結合的手段，可以得出以下結論，針對由革蘭陽性球菌感染導致的肺炎和皮膚軟組織感染患者，利奈唑胺的臨床治愈率優于萬古霉素，在意愿支付范圍內，利奈唑胺相對于萬古霉素具有較好的成本-效果比。對于革蘭陽性球菌感染的菌血癥和膿毒血癥患者，利奈唑胺的臨床治愈率與萬古霉素相當，對于腎功能無明顯異常的患者，萬古霉素的經濟性優于利奈唑胺。

本研究的局限性在于樣本量相對較??；藥物經濟學評價未考慮間接成本和隱性成本等。因此，評價利奈唑胺治療革蘭陽性球菌感染的臨床療效和安全性，尚需要設計更加科學嚴謹、樣本量相對較大的隨機雙盲對照試驗，從更深層次和更加全面的角度進行論證和分析。在我國針對革蘭陽性球菌感染的臨床治療中，應該兼顧患者基礎疾病狀況、藥品供應狀況、患者意愿支付能力和醫保支付承受范圍等諸多因素，采取個體化治療方案。