頭孢曲松單次治療兒童急性中耳炎療效和安全性的Meta分析

姚莉莉，徐錦龍

(1.寧波市鄞州區福明街道社區衛生服務中心，浙江 寧波，312400；2.寧波市鄞州區第二醫院，藥劑科，浙江 寧波，312400)

兒童急性中耳炎是指細菌或/和病毒等病原體經咽鼓管直接進入鼓室引起中耳腔黏膜感染，具有一定的季節性[1]，通常繼發于普通感冒，在48～72 h內發病，病程不超過12周[2-3]。急性中耳炎是兒童常見病和多發病，其發病率在兒童中為4%左右，據統計在上呼吸道感染患兒中急性中耳炎的發生率為10%[4]。根據中國醫師協會兒科醫師分會兒童耳鼻咽喉專業委員會制定的《兒童急性中耳炎診療——臨床實踐指南(2015年)》推薦：根據病因治療主要是抗菌藥物治療，結合其他對癥治療。在抗菌藥物選擇方面，最常見的包括肺炎鏈球菌、未分型流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌等3種致病菌。指南推薦首選治療藥物為口服阿莫西林[3,5]，而頭孢曲松為次選藥物[2]。50 mg/kg頭孢曲松在中耳液中達到最小抑菌濃度(MIC90)時間為100～200 h，顯示了頭孢曲松單次給藥可達到較好治療效果[6]。本文收集近年頭孢曲松單次治療和口服阿莫西林7～10天治療的隨機對照研究，以期為臨床應用提供一定證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 采用頭孢曲松、阿莫西林、中耳炎、acute otitis media、amoxicillin、ceftriaxone、child、randomized controlled trial為主題詞或全文字段，分別在the cochrane library、Pubmed、Embase、中國知網(CNKI)、維普數據庫(VIP)、萬方數據庫(Wanfang)、中國生物醫學數據庫(CBM)等數據庫進行檢索，檢索時間為建庫至2017年6月11日發表的學術論文，學位論文除外。

1.2 文獻篩選標準 納入標準：①研究對象是經診斷為急性中耳炎的兒童患者，年齡6個月至14周歲，性別不限；②隨機對照研究；③干預措施為頭孢曲松單次注射治療及阿莫西林口服治療，療程7～10 d；兩組均給予其他對癥治療。排除重復發表文獻，數據無法利用的資料，未能獲取全文的文獻，阿莫西林和頭孢曲松過敏或皮試陽性的患者，治療前一周進行抗生素治療的患者，鼓膜穿孔患者，頭孢曲松治療超過1次的患者。

1.3 觀察指標 治愈率、顯效率、有效率、藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)發生率。治愈率=治愈人數/該組人數×100%；顯效率=(治愈人數+顯效人數)/該組人數×100%；有效率=(治愈人數+顯效人數+有效人數)/該組人數×100%；ADR發生率=ADR發生人數/該組人數×100%。療效判定標準：①治愈：治療3d，患兒臨床體征及癥狀明顯好轉；治療10～14 d，體征及癥狀全部消失；②顯效：治療3d，患兒臨床體征及癥狀明顯好轉；治療10～14 d，體征及癥狀尚存，但不需要進一步治療；③有效：治療3 d，患兒臨床體征及癥狀有所改善，但改善不明顯；治療10～14 d，體征及癥狀尚存，但不需要進一步治療；④無效：以上標準均未達到，病情未見改善，甚至伴有加重跡象。

1.4 文獻篩選和資料提取 由2位研究者根納入標準和排除標準獨立對文獻進行篩選，對符合標準文獻的數據按題目、作者、發表年份、患者基本特征、干預措施、療效結果等進行獨立提取。以上如出現分歧，討論決定。

1.5 文獻偏倚風險評估 由2位研究人員獨立按照Cochrane風險偏倚評估工具進行評估。內容包括：①隨機序列的產生；②盲法分配；③所有研究參與者和人員采用盲法；④結果評估的盲法；⑤結果數據的完整性；⑥選擇性報道；⑦其他。以上如出現分歧，討論決定。

1.6 統計學處理 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3進行數據分析。計數資料采用RR及其95%CI為效應值，計量資料采用WMD及其95%CI為效應值。采用χ2檢驗進行統計學異質性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選 根據檢索獲得相關文獻125篇，其中Pubmed 53篇、Embase 22篇、中國知網(CNKI) 11篇、維普數據庫(VIP)10篇、萬方數據庫(Wanfang)20篇、中國生物醫學數據庫(CBM)9篇，通過閱讀題目、摘要排除重復文獻后獲得13篇，其中1篇[7]未能得到全文，余下12篇仔細閱讀全文，獲得6篇，其中有2項研究分別有2篇文獻[8-9]，予以保留其中各1篇，最終納入4篇文獻。

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評估 共納入4篇研究文獻，共502例患者，均來自中國國內。具體情況見表1。

表1 納入研究的基本特征

文獻偏倚風險評估結果見圖1，其中4項研究均表明為隨機分組。有1項研究說明了隱蔽和失訪等情況。

圖1 文獻偏倚風險評估

2.3 治愈率 納入全部4項研究的結果之間有統計學異質性(I2=55%，P=0.08)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，頭孢曲松單次與阿莫西林7～10 d口服治療治愈率相當[RR=1.12，95%CI(0.89,1.39)，P=0.33]，見圖2。

圖2 治愈率的森林圖

2.4 顯效率 納入全部4項研究的結果之間無統計學異質性(I2=0%，P=0.41)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，頭孢曲松單次治療的顯效率明顯優于阿莫西林7～10 d口服治療 [RR=1.14，95%CI(1.06,1.22)，P=0.0007]，見圖3。

圖3 顯效率的森林圖

2.5 有效率 納入全部4項研究的結果之間無統計學異質性(I2=0%，P=0.88)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，頭孢曲松單次與阿莫西林7～10 d口服治療有效率相當[RR=1.01，95%CI(0.96,1.06，P=0.73]，見圖4。

圖4 有效率的森林圖

2.6 藥品不良反應發生率 納入的4項研究結果之間無統計學異質性(I2=0%，P=0.98)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，頭孢曲松單次與阿莫西林7～10 d口服治療藥品不良反應發生率相當[RR=1.10，95%CI(0.44,2.79)，P=0.84]，見圖5。

圖5 ADR發生率的森林圖

2.7 發表偏倚和敏感性分析 對顯效率進行發表偏倚研究，漏斗圖顯示對稱性一般，存在發表偏倚，可能與納入研究數量較少有一定的關系。對顯效率進行敏感性分析，逐個剔除文獻，重新進行合并，表明敏感性較好，見圖6、表2。

圖6 漏斗圖

剔除情況顯效率未剔除RR=1.14,95%CI(1.06,1.22),P=0.0007剔除彭復運[10]RR=1.14,95%CI(1.04,1.26),P=0.0060剔除肖敏[11]RR=1.13,95%CI(1.04,1.22),P=0.0020剔除張亞梅[12]RR=1.20,95%CI(1.08,1.32),P=0.0004剔除王旭[13]RR=1.11,95%CI(1.03,1.19),P=0.0080

3 討論

頭孢曲松是第3代頭孢菌素類抗菌藥物，對大部分革蘭陰性菌與革蘭陽性菌均可有較強抗菌的活性。頭孢曲松半衰期較長，可達到8 h，而在中耳炎中不僅濃度高，且半衰期更長。Gudnason等[6]在給藥后不同的時間段抽取患兒的中耳液和血液樣本，研究顯示頭孢曲松緩慢地滲透到中耳液里，消除也很緩慢。頭孢曲松的這些特性為其單次治療兒童急性中耳炎作了很好的準備[14]。本研究頭孢曲松單次治療與指南推薦首選治療方案進行了對比。結果顯示阿莫西林口服治療7～10 d相比，頭孢曲松單次給藥治療的顯效率明顯較高(P=0.0007)，而在治愈率和有效率方面也不具有劣勢。另外，研究顯示也未發現嚴重的藥品不良反應。

雖然研究結果表明頭孢曲松單次治療略優于阿莫西林口服治療兒童急性中耳炎且安全性較好，但本文納入的研究數量偏少，而且均為國內人群；同時，納入研究的文獻質量普遍缺乏盲法的執行情況，影響此次研究的證據強度；最后，發表偏倚研究也顯示了存在發表偏倚。可見，還需有更多的大規模臨床隨機對照研究來驗證。