血栓彈力圖評價乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭患者出血風險及預后價值研究

江曉燕，甘巧蓉，李孝樓，李 芹，陳明勝

肝功能衰竭（肝衰竭）易引起獲得性凝血紊亂，從而導致機體出血[1]。但與同等程度的先天性凝血因子缺乏患者相比，肝衰竭、肝硬化患者出血并不多見[2]。肝衰竭、肝硬化患者在凝血因子顯著減少的同時，抗凝物質也顯著下降，因此該類患者的凝血紊亂不是單純的凝血因子減少，而是凝血因子和抗凝物質均顯著低于正常指標，導致原先精巧的凝血和抗凝平衡因兩者水平的低下和制衡能力的下降更易被打破。目前廣泛用于檢測肝病患者凝血功能的是凝血試驗，諸如常規凝血功能指標PT和APTT，PT延長與肝衰竭的嚴重程度相關，是一項可用于預測患者預后的指標[3]。但在凝血試驗檢測時，因血漿中去除了PLT和其他血細胞，PT和APTT僅能檢測促凝血因子[2]，并不能準確預測患者的出血風險。而血栓彈力圖（thromboelastography,TEG）則能在血液的凝固過程中監測凝血因子、PLT功能以及纖維蛋白溶解的活性，反映生理狀態下PLT參與凝血過程的全貌。目前TEG 已成功應用于凝血功能障礙患者的診斷，手術過程中凝血功能的監測及抗凝治療效果的評價[4]。因此本研究通過TEG檢測乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭（HBV-related acute-on-chronic liver failure,HBV-ACLF）患者的凝血功能，對TEG在預測該類患者出血風險及預后方面的價值進行評估。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2015年1月 2016年6月在福建醫科大學孟超肝膽醫院就診并被確診為HBVACLF患者83例。采用中華醫學會感染病學分會制定的《肝衰竭診療指南（2012年版）》中的診斷標準：HBV-ACLF患者TBIL＞250 μmol/L（或每日上升速度＞25 μmmol/L）且凝血酶原國際比值（international normalized ratio,INR）＞1.5時為入組基線。納入標準： 年齡＞18歲且＜65歲患者。排除標準：①其他肝炎病毒、乙醇、藥物、中毒等原因或合并該類疾病導致的肝衰竭患者；②伴有彌散性血管內凝血患者；③心、腦梗死非穩定期患者；④妊娠晚期患者；⑤由于其他疾病而須要長期抗凝治療的患者；⑥肝細胞癌或其他惡性腫瘤有肝臟轉移的患者。所有患者從入組基線起進行90 d的隨訪，期間合并消化道出血19例（出血組），無消化道出血64例（未出血組）；死亡37例（死亡組），生存46例（生存組）。

1.2 方法 收集患者年齡、性別等一般資料，入組當日進行TEG檢測（美國血液技術公司TEG 5000型血栓彈力圖儀），并同時檢測凝血功能（法國stago全自動凝血分析儀）、血常規、生化全套（美國Beckman全自動生化分析儀 AU5800）等。

統計分析患者的性別、年齡以及實驗室檢查等指標。同時統計TEG參數值：凝血反應時間（R值）、 凝血形成時間（K值）、凝固夾角（α-角）、最大血塊強度（MA值）、綜合凝血指數（CI值）。對上述指標在出血組與非出血組之間、死亡組與生存組之間的差異進行比較。并對TEG參數與凝血功能及其他生化指標的相關性進行分析。

1.3 統計學處理 用SPSS 20.0軟件進行統計學分析，正態分布的計量資料用±s表示，非正態分布的計量資料采用中位數（四分位間距）表示，即M（IQR）描述；計數資料用例及百分數表示。計量資料組間均值比較采用兩獨立樣本的t檢驗、U檢驗，相關性分析采用Pearson相關系數分析，P＜0.05為差異有統計學意義。應用ROC曲線評價R值、PT對HBV-ACLF患者預后的判斷能力。

2 結 果

2.1 一般情況 共納入83例HBV-ACLF患者，其中男71例，女12例，平均年齡（44.3±10.6）歲；住院時間1～164 d；疾病早期患者15例，中期57例，晚期11例。所有患者入院后均在內科綜合治療基礎上加或不加人工肝治療。在90 d的隨訪期間出血19例，死亡37例，病死率為44.58%。

2.2 出血組與未出血組TEG參數及凝血指標比較出血組的R值、PT均較未出血組明顯延長，差異有統計學意義（P均＜0.05）；INR、K值、α-角、MA值、CI值在2組間差異無統計學意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 出血組與無出血組TEG參數、凝血指標比較Table 1 Comparison of TEG indexes and coagulation indexes between bleeding group and non-bleeding group

2.3 死亡組與生存組TEG參數、凝血及其他生化指標比較 83例患者TEG的參數R值均在正常范圍內，平均值為（5.03±2.68）min，K值平均值為（3.42±2.56）min，α-角平均值為（64.61±9.96）deg，MA值平均值為（45.03±8.96）min，CI值平均值為 -（1.69±1.22）。

生存組與死亡組TEG參數、凝血及其他生化指標分析結果如表2所示，死亡組年齡、R值、K值、PT、INR、TBIL、血清肌酐（serum creatinine,Scr）水平均明顯高于生存組，而CI值、α-角、MA值、凝血酶原活動度（prothrombin activity,PTA）、抗凝血酶III（antithrombin Ⅲ,AT-III）、AFP水平均低于生存組（P均＜0.05）。

2.4 TEG參數與凝血功能及生化指標的相關性 分析TEG參數和凝血功能及生化指標的相關性結果顯示：R值和PT、INR呈正相關，與纖維蛋白原（fibrinogen,Fg）呈負相關；K值與PT呈正相關，與Fg、PLT呈負相關；α-角、MA值及CI值都與PT、INR、TBIL呈負相關，與Fg呈正相關，MA值、CI值與PLT呈正相關（表3）。

表2 死亡組與生存組TEG參數、凝血及肝功能等臨床指標比較Table 2 Comparison of clinical indicators such as TEG index,coagulation test and liver function index between death group and survival group

表3 TEG參數與凝血及其他生化指標的相關系數Table 3 Correlation coefficient between TEG indexes and coagulation and biochemical indicators

2.5 R值與PT對HBV-ACLF患者死亡的預估能力評價 R值與凝血因子功能相關，而PT是肝衰竭預后評估的重要指標，我們應用ROC曲線就二者對HBV-ACLF患者預后的判斷能力進行評價。PT和R值對其90 d生存率評估的AUC分別為0.816和0.655（見圖1）。由此可見，PT對HBVACLF患者預后的預估能力高于R值。

3 討 論

圖1 PT和TEG R值對預后評價的ROC曲線Figure 1 ROC curve of PT and TEG R value for prognosis evaluation

TEG能以圖形的方式，動態、完整地監測機體從凝血開始至血凝塊形成及纖維蛋白溶解的全過程，可對凝血因子、纖維蛋白原、PLT聚集功能以及纖維蛋白溶解等方面進行全面的檢測和評估[5]。TEG參數R值為凝血反應時間，即從反應開始至曲線振幅上升至2 mm所需的時間，其結果對應的是多種凝血因子逐步激活導致纖維蛋白形成的過程。該參數主要受凝血因子和抗凝劑影響，當凝血因子活性增高時R值縮短，當凝血因子缺乏或活性較低及應用抗凝劑時R值延長[6]。

多項研究結果表明，TEG參數在評估凝血功能狀態方面優于PT、INR、APTT、PLT 、激活全血凝固時間等常規指標[4，7-8]。趙清平等[9]對不同階段肝病患者（慢性肝炎、肝硬化代償期、肝硬化失代償期、慢性肝衰竭患者）TEG的 R值與PT的一致性分析做了統計，結果顯示慢性肝炎患者R值與PT的一致率為34.15%，而慢性肝衰竭患者R值與PT一致率僅為13.95%，慢性肝衰竭期患者由于肝細胞大面積壞死，肝臟迅速縮小，合成凝血因子的功能發生障礙，PT和APTT絕大多數表現為延長，但其TEG 結果多表現為正常。本研究結果顯示83例HBV-ACLF患者TEG的R值也都在正常范圍之內，而PT、APTT均明顯延長，說明肝衰竭患者的出血風險并沒有常規凝血功能指標所預測的那么高。常規凝血試驗往往高估了患者出血的風險，增加了患者成分輸血的幾率以及由此導致的風險。

本研究又進一步分析了HBV-ACLF患者消化道出血組與無消化道出血組的TEG參數，結果顯示消化道出血組R值明顯高于無消化道出血組，但2組的INR卻無差異。與Chau等[10]的研究結果類似。因此，TEG參數中的R值比INR更適合用來預測HBV-ACLF患者的出血風險。本研究還顯示在生存組和死亡組之間TEG各參數值比較存在一定差異，死亡組患者的R值、K值均延長，α-角和MA值、CI值減小，且差異具有統計學意義。進一步比較了R值和PT對HBV-ACLF患者預后的評價，發現在預后評估方面PT優于R值。

綜上所述，HBV-ACLF患者凝血功能低下，處于一種低水平的 凝血再平衡狀態 ，常規的凝血功能檢測不能準確地反映病理狀態下的 再平衡 ，從而高估了肝衰竭患者出血的風險。TEG檢測彌補了該方面的不足，動態監測患者的凝血過程，較常規凝血功能檢測更真實地反映機體內凝血再平衡狀態，在臨床中評價出血風險更為敏感。