艾滋病抗病毒治療新進展

吳雪韻，沈銀忠

自1996年進入聯合抗反轉錄病毒治療（antiretroviral therapy,ART）時代，HIV感染者經過ART后病毒載量可得到有效抑制，患者的病死率大大下降[1]，但同時也不可避免地催生了耐藥HIV的出現，給艾滋病的治療帶來了不小的挑戰。HIV在人體內的復制過程主要包括吸附和進入、反轉錄和整合、轉錄及翻譯、成熟及出芽；不同的藥物類型通過干擾病毒生活周期中不同的環節而發揮抗病毒作用。除外多種藥物組合形成的單片制劑，目前國際上共有50余種抗反轉錄病毒藥物，可分為7大類，分別是核苷類反轉錄酶抑制劑（nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTIs）、非核苷類反轉錄酶抑制劑（nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs）、蛋白酶抑制劑（protease inhibitors,PIs）、整合酶抑制劑（integrase strand transfer inhibitors,INSTIs）、 融合抑制劑（fusion inhibitors,FIs）、CCR5抑制劑以及新型作用機制藥物如CD4吸附后抑制劑[2]。另外還有常與PIs合用的利托那韋（ritonavir,RTV）、考比司他（cobicista,COBI）2種增效劑。ART方案通常包括兩種NRTIs（稱為骨干藥物）和第三種藥物。根據目標人群的不同，ART方案大致分為優選方案（初治人群）、二線方案（初治失敗人群）及優化和簡化治療方案（病毒載量控制良好，因藥物不能耐受或減少藥物相互作用等原因須改變方案者）。ART方案的制定須要綜合考慮藥物的不良反應、相互作用和可及性，患者的用藥經過、病毒載量、經濟能力和服藥負擔，病毒的耐藥性等因素[2]。本文結合國內外相關研究和指南，綜述艾滋病ART藥物的研究進展以及目前推薦的ART優選和簡化方案，為臨床醫師啟動和優化艾滋病患者的ART提供參考。

1 抗病毒治療藥物研究進展

1.1 核苷類反轉錄酶抑制劑 目前，丙酚替諾福韋（tenofovir alafenamide,TAF）逐漸代替傳統替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate,TDF）成為ART的骨干藥物。TAF為一種新興的NRTIs，有研究證明包含TAF方案的有效性并不劣于包含TDF的方案[3-5]。TAF與TDF均為替諾福韋的前藥，但相比TDF，TAF更易濃集于淋巴組織，且在CD4+T細胞中更能有效轉化為替諾福韋雙磷酸鹽（藥物的活性形式）[6-7]。由于TAF有特殊的組織分布，血藥濃度較低，故腎、骨毒性更低，已有許多臨床研究在初治、經治患者中證實了它短期內的安全性[5，8]。也有報道稱TDF相關的腎功能損害在換用TAF后有所逆轉[9]。TAF與恩曲他濱（emtricitabine,FTC）聯合使用現已成為6歲以上非性活躍兒童和青少年的首選NRTIs骨干組合[10]。傳統的NRTIs不良反應多，對于不能耐受的患者，可替換為同類中毒性較小的藥物如TAF或其他種類藥物。臨床實踐中，TDF和TAF常可互換，TAF的腎毒性和促骨質疏松作用較輕，但TDF具有價格優勢，對血脂的影響較小[8]。

1.2 非核苷類反轉錄酶抑制劑 當前，NNRTIs中的多拉韋林（doravirine,DOR）逐漸成為ART的重要選擇藥物。美國衛生和人力服務部（United States Department of Health and Human Services,DHHS）頒布的指南推薦以NNRTIs為基礎的初治方案中增加DOR[11]。一項769例受試者參與的III期臨床試驗DRIVE-FORWARD對比了服用DOR+2NRTIs和達蘆那韋（darunavir,DRV）/RTV+2NRTIs的有效率（定義為治療48周時血漿HIV RNA＜50 拷貝/ml），結果顯示基于DOR的方案非劣效于基于DRV/RTV的方案（有效率分別為84%和80%），且發生腹瀉、惡心、中斷治療的患者比例少于DRV/RTV方案，僅頭痛發生率略高（分別為6%和3%）[12]。另一項DRIVE-AHEAD臨床試驗考察了DOR復方單片制劑的有效性和安全性。該單片制劑由100 mg DOR、300 mg拉米夫定（lamivudine,3TC）、300 mg TDF組成，其療效非劣效于依非韋倫（efavirenz,EFV）/ FTC/TDF組合（有效率分別為84.3%和80.8%），不良反應（眩暈、睡眠障礙、感覺異常）發生率更低，且DOR/3TC/TDF對低密度脂蛋白、非高密度脂蛋白的影響更小（低密度脂蛋白平均降低1.6 mg/dl和3.8 mg/dl，非高密度脂蛋白平均升高8.7 mg/dl和13.3 mg/dl）[13]。DHHS 指南中將 DOR/TDF/3TC和DOR+TAF/FTC列入次優推薦藥物[11]。DOR對常見的含有抗NNRTIs傳播性突變位點K103N、Y181C和G190A的HIV有效，且比EFV有更高的耐藥屏障[14]。DOR使用時應注意不能與利福平和RTV合用。但由EFV轉為DOR的患者換藥后2 d內DOR不能達到有效濃度，不過就目前數據來看病毒抑制患者換藥似乎沒有必要調整DOR劑量[15]。此外，DOR還有其他優勢：單片制劑每日1次給藥，無食物服用限制，與質子泵抑制劑無明顯的藥物間相互作用，且對QT間期無明顯影響。

我國第一個聯合NRTIs和NNRTIs的復方制劑于2018年7月上市，包含奈韋拉平 200 mg、齊多夫定 300 mg及3TC 150 mg，相比進口藥物是更具性價比的選擇。

1.3 整合酶抑制劑 近年來，INSTIs類藥物不斷出現并成為ART優選藥物。INSTIs通過阻斷病毒DNA整合至宿主DNA的過程來影響病毒的復制，具有高效低毒、藥物間相互作用少、耐藥率低和服藥方便等優點。目前INSTIs主要有拉替拉韋（raltegravir,RAL）、艾維雷偉（elvitegravir,EVG）、 多 替 拉 偉（dolutegravir,DTG）和bictegravir（BIC）以及尚在臨床研究中的cabotegravir。總體而言，新一代INSTIs中DTG和BIC將逐漸成為ART的主要優選藥物。

RAL是第一個被批準用于初治、經治患者的INSTIs。常規給藥方式為400 mg，2次/d。近期研究提示，更改RAL+TDF+FTC方案中RAL用法為1200 mg，1次/d，并不影響療效[16]。在美國兒科ART指南中，RAL成為0～6歲兒童優選的含INSTIs的ART方案[10]。在更新的美國CDC非職業性暴露后預防指南[17]和歐洲艾滋病臨床協會（European AIDS Clinical Society,EACS）指南[18]中，RAL+TDF+FTC是懷孕或有生育能力的成人和青少年的優選方案。

EVG/COBI/TAF/FTC和EVG/COBI/TDF/FTC中增效劑COBI通過肝酶CYP3A4降解，導致了較多的藥物相互作用；EVG本身耐藥屏障低于DTG和BIC，在DHHS與EACS指南中降低了其推薦等級。

以DTG為基礎的方案相比以EFV、DRV為基礎的方案能更快地降低病毒載量，提升CD4+T細胞計數[19-20]；且其耐藥屏障高[21]，病毒學失敗風險低；與其他藥物相互作用少。綜合這些優勢，2016年起各指南均將其列入首選的初治一線用藥。DTG目前有單藥制劑和阿巴卡韋（abacavir,ABC）/3TC/DTG復方單片制劑。后者在使用前應進行HLA-B*5701的篩查，以預測ABC相關超敏反應的發生風險。最近對DTG的關注集中于孕婦使用的安全性。博茨瓦納的一項研究提示孕婦使用DTG可能會造成嬰兒神經管畸形[22]，進一步的研究正在進行中。WHO關于此問題發布的指南建議準備懷孕及懷孕8周內的婦女避免使用包含DTG的方案[23]（DHHS則建議正在備孕及孕12周內婦女避免使用），初治者可使用以EFV為基礎的方案，經治者根據耐藥基因檢測而做相應調整[11]。孕中期和孕晚期的患者可使用含DTG的方案（如DTG/TDF/3TC）；如果產后不能持續有效避孕，則應換回以EFV為基礎的方案。青春期女孩及有懷孕可能的婦女若近期不計劃懷孕，則可在有持續、可靠避孕措施（包括口服避孕藥，目前未發現激素類避孕藥與DTG有明顯相互作用）的情況下使用DTG。任何育齡期婦女使用DTG前均要做妊娠測試。DTG目前被批準用于年齡＞6歲且體質量＞15 kg的兒童。DTG與RAL交叉耐藥較少，RAL治療失敗時可以試用包含DTG的方案[11]。加大DTG劑量至50 mg（2次/d）時對RAL耐藥的患者可能有效[24-25]。在以NNRTIs為基礎的初治方案失敗人群中，多中心隨機對照試驗DAWNING比較了DTG和LPV/RTV作為第三種藥物的有效性，治療24～48周的結果均提示DTG的效果優于LPV/RTV，且總體不良反應發生率更低[26]，因此在包含NNRTIs的初治方案失敗后可考慮將DTG作為二線方案。

DHHS和EACS指南推薦的優選初治方案新近加入了BIC/TAF/FTC[11，18]。兩項多中心隨機對照研究分別對比了該方案與DTG/FTC/TAF方案、DTG/ABC/3TC方案的療效，這兩項研究結果顯示48周內病毒載量得到有效抑制的患者比例分別為89.0%和93.0%以及92.4%和93.0%，差異屬非劣效性，且該方案的藥物相關不良反應更少[27-28]。BIC耐藥屏障較高，在優化含有INSTIs、增效PIs的方案時可作為替代藥物。由于BIC/TAF/FTC方案中不含有ABC，無須檢測HLA*B5701，故在 診斷后同日啟動治療 這一策略中更有優勢。須要注意的是BIC不能和利福平同用，合并腎功能受損患者須謹慎使用。目前無足夠證據證明其在孕婦中的安全性，但與其結構相似的DTG對胎兒神經管發育有不良影響，故不推薦妊娠12周以內的孕婦及計劃懷孕的婦女使用該方案。

1.4 蛋白酶抑制劑 PIs類藥物種類較多，目前常用增效蛋白酶抑制劑（boosted-protease inhibitor,bPI）主要有LPV/RTV、DRV/COBI和DRV/RTV。以DRV為基礎的四合一單片制劑（DRV/COBI/FTC/TAF），分別于2017年、2018年在歐洲及美國上市。這是近年來首個含bPI的四合一制劑，該藥物的兩項多中心隨機對照試驗AMBER和EMERALD分別顯示了其在初治患者及已獲得病毒學抑制患者中的有效性和安全性[29-30]。AMBER試驗將未經ART的725例患者隨機分為DRV/COBI/FTC/TAF組與DRV/COBI+FTC/TDF組，治療48周時，病毒載量＜50 拷貝/ml的患者比例分別為91.4%和88.4%，尿蛋白/肌酐比值下降幅度分別為22.42 mg/g和10.34 mg/g，腰椎、股骨頸和髖部的平均骨密度改變幅度分別為+0.26%和-2.97%，膽固醇/高密度脂蛋白比值中位數升高幅度為0.20和0.08。可見DRV/COBI/FTC/TAF對初治患者是有效和相對安全的。EMERALD試驗入組了北美洲、歐洲9個國家1141例病毒抑制良好的患者（即維持HIV RNA＜50 拷貝/ml至少2個月），其中15%的患者有非DRV方案治療失敗的經歷。該研究采用與上述AMBER同樣的分組方式，48周時控制組（DRV/COBI/FTC/TAF）與對照組（DRV/COBI+FTC/TDF）病毒反彈（HIV＞50 拷貝/ml）率分別為2.5%和2.1%（屬非劣效范圍），2組嚴重不良事件發生率相近，膽固醇/高密度脂蛋白比值中位數升高幅度為0.20和0.10（差異有統計學意義但無臨床意義）。因此，DRV/COBI/FTC/TAF是病毒學抑制患者可選擇的換藥方案。

須要注意的是，乙型肝炎及丙型肝炎患者使用DRV/COBI時可能出現嚴重的肝臟損害，須慎用。由于DRV含有磺胺基團，可能造成史-約綜合征等嚴重的過敏反應，慎用于相關藥物過敏者。LPV/RTV可導致心臟節律異常、胰腺炎等不良反應[2]。bPI可用于初治方案，也可用于調整初治方案。多項研究支持bPI與另一種敏感藥物或多種部分敏感藥物同時應用可有效降低初治失敗患者的病毒載量[31-32]。因此，bPI是初治失敗或耐藥患者的主要選擇藥物。

1.5 融合抑制劑 FIs可阻礙病毒包膜與宿主細胞膜的融合，從而抑制病毒進入胞內。這類藥物種類相對較少，臨床上主要用于耐藥患者，近年來該方面的研究進展主要體現在長效制劑的研發上。FIs以具有抗HIV融合活性的人類血漿白蛋白共軛肽（包括T20和C34）為基礎[33]。恩夫韋肽即T20，為國際上該類第一個上市藥物，由于該藥化學性質為多肽，須皮下注射使用，可能會引起注射部位紅腫、瘙癢或其他過敏反應，其半衰期在4 h左右，2次/d，皮下注射[34]。鑒于對該藥療效及安全性的考量，其并不被推薦作為初治患者用藥[2]。我國自主研發的世界上首個長效FIs，即艾博衛泰（albuvirtide,ABT），于2018年6月在國內上市。ABT以C34為模板，經過修飾后增加了可溶性、穩定性和抗病毒活性。ABT進入血液后可與白蛋白共價結合，其半衰期長達11～12 d，達到穩定的血藥濃度后可每周靜脈滴注1次[33]。一項TALENT Ⅲ期臨床試驗評估了ABT與bPI組合構成的簡化方案在一線治療失敗患者中的應用價值。該研究中一組患者予簡化方案[ABT（靜脈滴注，1次/周） +LPV/RTV（口服，2次/d）]，另一組患者予三聯藥物口服（LPV/RTV+2NRTIs，2次/d）。治療48周時，簡化組與三聯組患者治療有效率（HIV RNA＜50 拷貝/ml定義為有效）分別為80.4%和66.0%。2組患者不良事件發生率差異無統計學意義（分別為77.4%，70.7%），ABT組中并無嚴重的不良事件發生[35]。可見在二線治療中ABT簡化方案非劣效于LPV/RTV+2NRTIs方案，且耐受性良好。

1.6 CCR5抑制劑 近年來，CCR5抑制劑的研究進展緩慢，主要仍定位在耐藥患者的治療方面。CCR5抑制劑僅能對利用CCR5作為輔助受體的HIV有效，故在使用CCR5抑制劑前患者要做受體嗜性檢測。目前該類藥物僅有maraviroc，主要與骨干藥物合用于經治耐藥的患者[11]。兩項支持其上市的MOTIVATE 1和MOTIVATE 2臨床試驗共入組了1049例經治多重耐藥患者，這些患者被隨機分配至安慰劑組、maraviroc組。治療48周時maraviroc組患者的HIV載量平均降幅相比安慰劑組多0.9 log10/ml，CD4+T細胞平均增幅較安慰劑組多60 個/μl。除食道念珠菌病發生率更高外，maraviroc組中治療相關的不良反應發生率與安慰劑組無顯著差異[36-37]。在后期對初治患者的研究中，與2種NRTIs組合時，maraviroc的抗病毒效果并不優于NNRTIs，而與bPI組合為簡化方案時其效果是否優于bPI+2NRTIs尚存在爭議[38-40]。Maraviroc還有一定的免疫調節功能，可能有利于恢復因HIV感染而被破壞的調節性T細胞亞群結構[41]，但在另一研究中使用maraviroc的患者CD4/CD8比值恢復率相對較低[42]，可能不利于預后。CCR5抑制劑對初治患者的療效和安全性未必優于目前的優選方案，因此尚未被推薦用于一線方案[42]。

1.7 CD4吸附后抑制劑 2018年3月美國FDA宣布首款CD4吸附后抑制劑ibalizumab（IBA）通過批準。該藥適用于對多種藥物耐藥、現有藥物控制不理想的經治患者。該藥物為CD4的單克隆抗體，通過與CD4的結合阻止HIV進入細胞，且其與CD4的結合不影響主要組織相容性復合體Ⅱ類分子與CD4的結合[43]。在該藥的Ⅲ期臨床試驗TMB-301中，40例經治患者接受IBA注射治療（1次/2周），同時使用至少1種敏感藥物，治療24周時43%的患者HIV RNA拷貝數＜50 拷貝/ml（并且在48周時仍保持該病毒載量水平），50%患者HIV RNA拷貝數＜200 拷貝/ml。患者的不良反應大多為輕中度，如腹瀉、眩暈、頭痛、惡心、皮疹等，但有1例受試者因藥物相關的免疫重建綜合征死亡[44]。目前研究傾向于將IBA與其他藥物聯合使用，單藥有較高耐藥風險，因而不被推薦[45]。這類藥物在臨床應用中的價值尚須進一步研究。

1.8 其他藥物 目前有眾多正處在研發、試驗階段的新型抗HIV藥物。一類為長效口服藥物， 如 MK-8591、elsulfavirine 。MK-8591是 一 種正在進行臨床試驗的長效口服NRTIs，半衰期為78.5～128.0 h[46]。Elsulfavirine是 一種長效NNRTIs，在Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中其不良反應較EFV少[47]。第二類為中和抗體，如中國科學家研制的一種串聯雙特異性廣泛中和抗體（bs-bnAb），在人源化的小鼠中能起到有效保護、治療的作用[48]。第三類為長效注射制劑，如長效cabotegravir-rilpivirine注射劑[49]、長效DTG注射劑[50]。

2 抗病毒治療方案

2.1 抗病毒治療優選方案 近年來ART藥物的研究進展推動了ART方案的優化，表1介紹了國際主要指南推薦的初治優選方案，其中以INSTIs為基礎的方案占有較大比重。由于缺乏證明優越性的有力證據，FIs、CCR5拮抗劑及CD4吸附后抑制劑暫時不被推薦用于初治方案。而在優選方案中，各指南基本推薦以TAF/FTC和TDF/FTC為骨干藥物選擇，以INSTIs及bPI作為ART方案中第三種藥物的選擇。

2.2 簡化治療方案 隨著對ART研究的深入，簡化治療方案引起了關注和重視。由于耐受性、不良反應等原因不能堅持三聯治療方案的患者，可根據情況采取簡化治療方案，但目前臨床上并不推薦常規采用兩聯治療方案。DHHS指南提供了幾種可供選擇的雙藥簡化方案：DTG+3TC（中等級推薦）；DRV/RTV+RAL（低等級推薦，僅在HIV RNA＜100 000 拷貝/ml且 CD4+T細胞計數＞200 個/μl時應用）；DRV/RTV+3TC（低等級推薦，證據來自小規模臨床試驗，尚需更多數據支持）[2]。另外，如上所述，ABT+LPV/RTV也可作為簡化方案的一種選擇。目前簡化治療方案主要用于病毒學得到抑制或不能耐受首選方案的患者，盡管有些兩聯方案如DTG+3TC已經顯示出在初治患者中的價值，但是臨床上并不常規推薦作為初治患者的首選方案。

表1 國際指南推薦的初治優選方案Table 1 Initial optimal treatment regimen recommended by international guideline

3 結 語

ART的目標不僅僅是改善患者預后，還要提高患者生存質量。ART的研究進展為實現這些目標提供了更大可能。近年來ART的研究進展主要體現在新型、高效、低毒、服用方便、耐藥屏障高的藥物的出現和新作用機制的藥物的研發以及ART方案的優化和簡化方面。在推薦的優選ART方案中，各指南基本推薦以TAF/FTC和TDF/FTC為骨干藥物選擇，以INSTIs及bPI作為ART方案中的第三種藥物的選擇；而單片復合制劑和長效制劑的應用體現了ART的發展方向。